העברת תאי חיסון מאומצים דרך האף לטיפול מדויק בגליובלסטומה: פרוטוקול חדשני של צוות פרופסור אנסדבן מבית החולים סיאול סנט מרי

המוח האנושי הוא האורגן המוגן ביותר מבחינה ביולוגית, ובפרדוקס, בגלל מנגנון ההגנה שלו, הוא נשאר 'מבצר בלתי ניתן לכיבוש' הקשה ביותר לטיפול. מבין כל סוגי הסרטן, גליובלסטומה (Glioblastoma, GBM) נחשבת לגידול הממאיר הקטלני וההרסני ביותר בתחום נוירוכירורגיה. ב-2 בפברואר 2026, צוות פרופסור אנסדבן מהמחלקה לנוירוכירורגיה בבית החולים סיאול סנט מרי נבחר לפרויקט 'מחקר חדשני - מחקר חלוץ' של משרד המדע והטכנולוגיה, והשיק את מחקר 'טיפול בתאי חיסון מאומצים באמצעות מתן דרך האף', אתגר נועז לפתרון בעיות היסטוריות בטיפול בגליובלסטומה.

גליובלסטומה היא הגידול הממאיר הראשוני הנפוץ ביותר במבוגרים, מהווה כ-15% מכלל גידולי המוח, וכ-45-50% מתוך הגידולים הממאירים. בארץ, היא מתרחשת בכ-5 אנשים לכל 100,000 תושבים בשנה, עם כ-600 עד 800 חולים חדשים מאובחנים מדי שנה.  

• שיעור הישרדות נמוך מאוד: גם כאשר מבוצעת טיפול סטנדרטי של 'כימותרפיה והקרנות לאחר ניתוח (פרוטוקול סטופ)' באופן פעיל, משך ההישרדות הממוצע של החולים (הישרדות כוללת מדיאנית) הוא רק 12-15 חודשים. שיעור ההישרדות לאחר 5 שנים הוא פחות מ-7-10%, מה שמעיד על כך שהיא אחת מסוגי הסרטן הגרועים ביותר שלא הצליחה הרפואה המודרנית לכבוש.  

• שיעור חזרה גבוה: גליובלסטומה מציגה דפוסי צמיחה פולשניים, ולכן גם כאשר מסירים את הגידול הנראה בניתוח, תאי סרטן מיקרוסקופיים שחדרו לרקמת המוח הבריאה נשארים, ו-90% מהחולים חווים חזרה של המחלה. לאחר חזרה, אין טיפול סטנדרטי מתאים, ומשך ההישרדות מצטמצם למספר חודשים.  

הכישלונות בטיפול בגליובלסטומה נובעים משני מחסומים עצומים.

1. מחסום פיזי (Blood-Brain Barrier, BBB): תאי האנדותל של כלי הדם במוח מחוברים על ידי חיבורים הדוקים (Tight Junction) ומונעים מעבר של יותר מ-98% מהחומרים בדם. רוב התרופות עם משקל מולקולרי של מעל 400 דלטון (Da) אינן מצליחות לעבור את המחסום הזה, ובפרט מולקולות גדולות כמו נוגדנים או תאי חיסון, כאשר מתן תוך ורידי מביא לשיעור הגעה של פחות מ-0.1% לרקמת המוח. זה יוצר בעיית 'כישלון משלוח' גם כאשר פותחו תרופות אנטי-סרטניות חזקות.  

2. מחסום חיסוני (Immunological Barrier): גליובלסטומה נחשבת לגידול 'קר (Cold Tumor)' טיפוסי. יש מעט חדירה של תאי T לתוך הגידול, ותאי הגידול מפרישים חומרים מדכאי חיסון חזקים (כגון TGF-β) שמנטרלים אפילו את תאי החיסון שחדרו. לכן, נוגדנים חיסוניים (כגון PD-1 inhibitors) שהראו תוצאות מדהימות בסוגי סרטן אחרים, נכשלו באופן נורא בטיפול בגליובלסטומה.  

המחקר של צוות פרופסור אנסדבן מציע אסטרטגיה לעקוף ולהכות את שני המחסומים הללו בו זמנית, כלומר גישה חדשנית של הכנסת תאי חיסון מחוזקים דרך 'האף (Nose)'.

מאמצי האנושות להתגבר על מחסום הדם-מוח (BBB) נמשכים כבר עשרות שנים. מתן תרופות כימותרפיות במינונים גבוהים יצר רעילות כללית (כגון דיכוי מח עצם, רעילות לכבד), והשיטה של פתיחת BBB באופן זמני באמצעות מניטול (Mannitol) הייתה כרוכה בסיכון לבצקת מוחית. לאחרונה, נעשו ניסיונות להשתמש באולטרסוניק כדי לפתוח את BBB באופן מקומי, אך עדיין יש צורך בציוד ובתהליכים מורכבים. מתן דרך האף (Intranasal delivery) שצוות אנסדבן שם עליו דגש, מנצל את המעבר האנטומי היחיד של גוף האדם שמחבר בין הסביבה החיצונית למערכת העצבים המרכזית (CNS).

בעלית האף, האפיתל החושי (Olfactory Epithelium) חשוף לתאי עצב חושיים. האקסון (Axon) של תאי עצב אלו מחובר ישירות לאזור הריח במוח (Olfactory Bulb) דרך חורים זעירים בלוח הספוגי (Cribriform plate).

• מרחב פרינאורלי (Perineural Space): תרופות או תאים יכולים לנוע לתוך תאי העצב (Intraneuronal), אך יש סיכוי גבוה יותר שהם ינועו דרך המרחב הפרינאורלי (Perineural space) שמקיף את עצבי המוח. מרחב זה מחובר למרחב התת-עכבישי (Subarachnoid space) שבו זורם נוזל המוח והשדרה (CSF), וכאשר הם עוברים דרך מרחב זה, הם יכולים להיכנס לנוזל המוח והשדרה מבלי לעבור את מחסום הדם-מוח.  

• מהירות: ההעברה בתוך העצב היא תהליך איטי שלוקח מספר ימים, בעוד שההעברה החוץ-תאית (Extracellular transport) דרך המרחב הפרינאורלי יכולה להגיע לרקמת המוח בתוך מספר דקות.

אם עצב הריח מחובר לחלק הקדמי של המוח (סביב האונה הקדמית), אז העצב הטריגמינלי (Trigeminal Nerve) המפוזר ברחבי רירית האף מחובר לחלק המרכזי של המוח, גזע המוח (Brainstem) ואזור הפונס (Pons). מחקרו של פרופסור אנסדבן שואף לנצל את שני המסלולים הללו, כדי להעביר תאי חיסון לא רק לחלק הקדמי של המוח אלא גם לגידולים הממוקמים בעמקי המוח. צוות המחקר כבר אישר את הפוטנציאל הזה בניסויים על בעלי חיים לפני הבחירה בפרויקט הלאומי. במחקר קודם, כאשר הוזרקו תאי חיסון CAR-T (תאי T עם קולטן אנטיגני כימרי) דרך האף, נמצא כי תאים אלו נעים ביעילות לאזורי גידול המוח ומציגים השפעה אנטי-גידול משמעותית. זה לא רק תהליך של פיזור תרופות, אלא תוצאה של ניצול היכולת של תאים חיים לחפש את הגידול בעקבות אותות כימוקינים (Chemokine) - מה שנקרא 'הומינג (Homing)'.

'טיפול בתאי חיסון מאומצים (Adoptive Cell Therapy, ACT)' הוא טיפול שבו תאי חיסון נלקחים מגוף החולה, מחוזקים/משתנים ולאחר מכן מוחזרים לגוף. צוות פרופסור אנסדבן משתמש בתאים מהונדסים ברמה גבוהה, המתאימים במיוחד לתכונות של גליובלסטומה ולא בתאים חיסוניים פשוטים. לאחרונה, תאי CAR-T הראו תוצאות מדהימות בסוגי סרטן דם, כאשר תאי T מצוידים בקולטן (CAR) המזהה חלבונים ספציפיים על פני תאי הסרטן.

• מטרה: במקרה של גליובלסטומה, EGFRvIII (חלבון מוטנטי שאינו קיים בתאים רגילים ונמצא רק בגליובלסטומה) או IL13Rα2 הם היעדים העיקריים.  

• יתרונות מתן דרך האף: תאי CAR-T המוזרקים דרך הווריד נתקעים בריאות או בכבד (First-pass effect), אך כאשר מוזרקים דרך האף, הם יכולים להגיע ישירות למוח ללא אובדן כללי, מה שמאפשר להשיג השפעה טיפולית גבוהה גם במינונים נמוכים.

פרופסור אנסדבן מתמקד גם במחקר תאי NK (תאי הרג טבעיים) ותאי גמא-דלתא T. גליובלסטומה יכולה להסתיר את חלבוני היעד שלה (Antigen Loss) כדי להימנע מהתקפה של תאי CAR-T, אך תאי NK הם תאי חיסון מולדים שיכולים לתקוף את תאי הסרטן תוך התעלמות מהמנגנונים המתחמקים. צוות המחקר בונה פלטפורמה המאפשרת להזריק מגוון 'נשקים' כמו CAR-T, NK, ותאי גמא-דלתא T דרך האף, בהתאם לתכונות החולה.

אחת מההצלחות הייחודיות של צוות פרופסור אנסדבן היא שיטת טיפול באמצעות תאי גזע מהונדסים גנטית. במחקר שפורסם ב-2025 בכתב העת הבינלאומי Biomedicine & Pharmacotherapy, הצוות צייד תאי גזע מזנכימליים (MSC) בחלבון אינטרלוקין-12 (IL-12) המאפשר להם להגיע לגידולים.  

1. מנגנון: תאי MSC המוזרקים דרך האף או באופן מקומי חודרים עמוק לתוך הגידול.

2. פעולה: תאי MSC מפרישים IL-12 בתוך הגידול. IL-12 הוא ציטוקין עם פעילות חיסונית חזקה, שמעורר את תאי NK ותאי T הסמוכים לתקוף את הגידול.

3. תוצאה: כאשר שיטה זו שומשה יחד עם נוגדני PD-1, הושג שיעור 50% של רמיסיה מלאה (Complete Remission) במודלים של עכברים, והוכח גם אפקט של 'זיכרון חיסוני (Immunological Memory)' כאשר הוזרקו שוב תאי סרטן לאחר סיום הטיפול מבלי שהתרחש חזרה.

המחקר של צוות פרופסור אנסדבן אינו ניסיון מבודד, אלא נמצא בחזית התחרות הגלובלית לטכנולוגיות טיפול בגידולי מוח מהדור הבא. בהשוואה לצוותים מחקריים מרכזיים בארצות הברית, הגישה של צוות בית החולים סיאול סנט מרי תופסת מקום ייחודי מבחינת השילוב של 'לא פולשני' ו'הנדסת תאים'.

ב-2025, צוות מחקר מאוניברסיטת פנסילבניה פרסם תוצאות קליניות פורצות דרך בכתב העת Nature Medicine. הם הצליחו להקטין את גודל הגידול על ידי מתן 'CAR-T דו-מטרי (Dual-Target CAR-T)' המכוון גם ל-EGFRvIII וגם ל-IL13Rα2 לחולים עם גליובלסטומה חוזרת.  

• מגבלות: צוות פן חפר חור בגולגולת כדי לשלוח תאים למוח והכניס צינור שנקרא 'מאגר אומאיה (Ommaya reservoir)' כדי להזריק ישירות למערכת החדרים. זו שיטה בטוחה אך דורשת ניתוח, יש סיכון לזיהום וגורמת סבל רב לחולה.  

• השוואה: שיטת מתן דרך האף של צוות אנסדבן עשויה להיות 'Game Changer' עם פוטנציאל להשיג תוצאות דומות ללא צורך בניתוחים כירורגיים.

צוות מחקר מאוניברסיטת וושינגטון פרסם ב-2025 בכתב העת PNAS תוצאות טיפול בגליובלסטומה באמצעות מתן ננו-חלקיקים בשם 'חומצות גרעין סופיות (Spherical Nucleic Acids)' דרך האף.  

• גישה: ציפוי ננו-חלקיקים מזהב בחומרים מעוררי חיסון והזרקתם דרך האף, מה שהפעיל את הסביבה החיסונית של גידול המוח.

• השוואה: השיטה של WashU מתמקדת במתן 'תרופות (ננו-חלקיקים)', בעוד שצוות אנסדבן מתמקד במתן 'תאים'. תאים, בניגוד לתרופות, יכולים לנוע, להתרבות ולהגיב לשינויים בגידול, ולכן עשויים להיות יתרון בהתמודדות עם הסביבה המיקרו-סביבתית המורכבת של גליובלסטומה.

המחקר הנוכחי, הנתמך על ידי משרד המדע והטכנולוגיה (300 מיליון וון במשך 3 שנים), מתמקד בהשגת נתונים קונקרטיים ליישום קליני מעבר לניסויים בסיסיים.

1. מיפוי מסלולים (Mapping): באמצעות תאי חיסון מסומנים בפלורסנט, נחקור את המסלול שבו תאים משתמשים בעיקר כאשר הם מוזרקים דרך האף, ואילו אזורים במוח הם מצטברים.  

2. הנדסת תאים: נשלב טכנולוגיות להבעת יתר של חלבונים (כגון קולטן כימוקין CXCR4) על פני תאי החיסון, כדי לשפר את ההדבקה של תאים ברירית העצב או את מהירות המעבר במרחב הפרינאורלי. זה נועד למנוע את הוצאת התאים על ידי נזלת או התעטשות ולמקסם את היעילות של המעבר למוח.  

3. הערכה של בטיחות ורעילות: נוודא שהתאים שהגיעו למוח אינם גורמים לרעילות עצבית (Neurotoxicity) או לתגובה דלקתית יתרה על תאי המוח הרגילים.

פרופסור אנסדבן אמר בראיון: "אם מחקר זה יוקם, הוא יכול להתפתח לפלטפורמה 'כללית' שתהיה רלוונטית לא רק לגליובלסטומה אלא גם למחלות אחרות במערכת העצבים המרכזית כמו סרטן גרם במוח (Brain Metastasis), אלצהיימר ופרקינסון. הטכנולוגיה לשלוח 'תאים' למוח בצורה לא ניתוחית יכולה להיות מיועדת גם להעברת תאי גזע כדי לשקם את העצבים במחלות ניווניות במוח."

גליובלסטומה הייתה קבר של אינספור תרופות חדשות בעשורים האחרונים. מחסום הדם-מוח והמאפיינים החיסוניים של גידול קר הפכו את האסטרטגיות האנטי-סרטניות הקיימות לבלתי יעילות. עם זאת, טיפול 'העברת תאי חיסון מאומצים דרך האף' של צוות פרופסור אנסדבן נחשב לפריצת דרך חדשנית שתשבור את הקיפאון הזה.

אם מחקר זה יצליח, ייפתחו האפשרויות הבאות.

1. שיפור איכות חיי החולים: ללא צורך בניתוחים חוזרים או אשפוזים, החולים יוכלו לקבל טיפול בתאי חיסון דרך תרסיס או טיפות באף, מה שיקטין באופן דרמטי את הכאב שלהם.

2. הגברת היעילות הטיפולית: על ידי פגיעה ישירה בתאי חיסון בריכוזים גבוהים באזור גידול המוח, ניתן למקסם את ההשפעה הטיפולית ללא תופעות לוואי כלליות הנגרמות על ידי מתן תוך ורידי.

3. מניעת חזרה: פתיחת האפשרות לחסום את החזרה של גליובלסטומה, הבעיה הגדולה ביותר שלה, על ידי יצירת זיכרון חיסוני.

המחקר של פרופסור אנסדבן הוא גישה משולבת שאינה רק פיתוח תרופות חדשות, אלא חדשנות במתן 'מסלולים' ועיצוב 'תאים' המותאמים למסלולים הללו. תקופת המחקר של 3 שנים שתתחיל ב-2026 תהיה נקודת מפנה חשובה שבה קוריאה תוכל לקפוץ קדימה כ'First Mover' בתחום נוירואונקולוגיה העולמית. אנו עדים כעת לנקודת מפנה היסטורית שבה גליובלסטומה, שנחשבה למחלה שאינה ניתנת לריפוי, הופכת ל'מחלה כרונית ניתנת לניהול' או 'מחלה ניתנת לריפוי'.