Přesné léčení glioblastomu prostřednictvím intranasálního podání adoptivních imunitních buněk: Inovativní protokol týmu profesora Anse Devan z nemocnice St. Mary v Soulu

Lidský mozek je biologicky nejpečlivěji chráněný orgán a paradoxně zůstává "nepřístupnou pevností" kvůli svým ochranným mechanismům, což ztěžuje léčbu. Mezi nimi je glioblastom (Glioblastoma, GBM) klasifikován jako nejsmrtelnější a nejničivější maligní nádor v oblasti neurochirurgie. Dne 2. února 2026 byl tým profesora Anse Devan z neurochirurgie nemocnice St. Mary v Soulu vybrán pro projekt Ministerstva vědy a ICT "Nový výzkum - Průkopnický výzkum", který zahájil výzkum "adoptivní imunitní terapie založené na intranasálním podání", což je odvážná výzva k vyřešení historických problémů léčby glioblastomu.

Glioblastom je nejčastější primární maligní nádor mozku u dospělých, představuje přibližně 15 % všech nádorů mozku a mezi maligními nádory mozku tvoří přibližně 45-50 %. V Koreji se vyskytuje přibližně 5 případů na 100 000 obyvatel ročně, přičemž každý rok je diagnostikováno 600-800 nových pacientů.  

• Extrémně nízká míra přežití: I když se aktivně provádí standardní léčba "kombinované terapie chirurgického zákroku a temozolomidu (Stuppův protokol)", průměrná doba přežití pacientů (medián celkového přežití) je pouze 12-15 měsíců. Pětiletá míra přežití je méně než 7-10 %, což naznačuje, že je to jeden z nejhorších typů rakoviny, které moderní medicína nedokázala překonat.  

• Vysoká míra recidivy: Glioblastom vykazuje invazivní vzor růstu, takže i když jsou viditelné nádory chirurgicky odstraněny, zůstávají mikroskopické rakovinné buňky, které pronikly do okolní normální mozkové tkáně, což způsobuje, že více než 90 % pacientů zažívá recidivu. Po recidivě neexistuje žádná standardní léčba a doba přežití se zkracuje na měsíce.  

Důvody, proč léčba glioblastomu opakovaně selhává, jsou způsobeny dvěma obrovskými překážkami.

1. Fyzická bariéra (Blood-Brain Barrier, BBB): Endoteliální buňky mozkových cév jsou spojeny těsnými spojeními (Tight Junction), které blokují více než 98 % látek v krvi. Většina léků s molekulovou hmotností nad 400 daltonů (Da) nemůže tuto bariéru překonat, zejména velké molekuly, jako jsou protilátkové léky nebo imunitní buňky, mají při systémovém podání (intravenózním) míru dosažení mozkové tkáně méně než 0,1 %. To způsobuje problém "selhání dodávky", i když jsou vyvinuty silné protirakovinné léky, nemohou být dodány do mozku.  

2. Imunologická bariéra: Glioblastom je typický "studený nádor". Vnitřní nádor má nízkou infiltraci T-buněk a nádorové buňky vylučují silné imunitní supresivní látky (např. TGF-β), které oslabují i infiltrující imunitní buňky. To způsobilo, že imunologické inhibitory (např. inhibitory PD-1), které měly zázračné účinky u melanomu nebo rakoviny plic, selhaly v monoterapii glioblastomu.  

Tým profesora Anse Devan navrhuje strategii, která obchází a zasahuje obě tyto bariéry současně, tedy inovativní přístup, který zavádí "posílené imunitní buňky (Cell)" prostřednictvím obchvatu nazývaného "nos (Nose)".

Úsilí lidstva překonat hematoencefalickou bariéru (BBB) trvá již desítky let. Metoda, která spočívá v podávání vysokých dávek protirakovinných léků, vyvolala systémovou toxicitu (potlačení kostní dřeně, jaterní toxicita), a metoda dočasného otevření BBB pomocí mannitolu nesla riziko mozkového edému. V poslední době se zkouší technologie, která využívá ultrazvuk k místnímu otevření BBB, ale stále vyžaduje zařízení a složité postupy. Tým profesora Anse Devan se zaměřil na intranasální podání, které využívá jedinou anatomickou cestu, která přímo spojuje vnější prostředí s centrálním nervovým systémem (CNS).

V horní části nosní dutiny je vystavena čichová epitelová tkáň (Olfactory Epithelium). Axon těchto nervových buněk je přímo spojen s čichovým bulbem (Olfactory Bulb) mozku skrze drobné otvory v čichové ploténce (Cribriform plate).

• Perineurální prostor: Léky nebo buňky se mohou pohybovat dovnitř nervových buněk (Intraneuronal), ale je pravděpodobnější, že se pohybují prostřednictvím perineurálního prostoru, který obklopuje nervový svazek. Tento prostor je spojen s subarachnoidním prostorem (Subarachnoid space), kde proudí mozkomíšní mok (CSF), a pokud projdou tímto prostorem, mohou vstoupit do mozkomíšního moku, aniž by musely překonat hematoencefalickou bariéru.  

• Rychlost: Transport uvnitř nervu je pomalý proces, který trvá dny, zatímco extracelulární transport prostřednictvím perineurálního prostoru může dosáhnout mozkové tkáně během několika desítek minut.

Pokud je čichový nerv spojen s přední částí mozku (v oblasti čelního laloku), pak trigeminální nerv (Trigeminal Nerve), který je široce rozložen v celé nosní sliznici, je spojen s centrální částí mozku, mozkovým kmenem (Brainstem) a mostem (Pons). Výzkum profesora Anse Devan má za cíl využít obě tyto cesty k dodání imunitních buněk nejen do přední části mozku, ale i do hlubokých míst, kde se nacházejí nádory. Tým již před výběrem tohoto národního projektu ověřil možnosti prostřednictvím experimentů na zvířatech. V předchozím výzkumu bylo potvrzeno, že když byly imunitní terapeutické přípravky, jako jsou CAR-T (chimerické antigenové receptory T-buněk), podány intranasálně, tyto buňky efektivně migrovaly do oblasti mozkového nádoru a vykazovaly významný protinádorový účinek. To bylo možné, protože se nejednalo pouze o difuzi léků, ale živé buňky využily schopnost "homing (Homing)" aktivně vyhledávat nádor podle chemokinových signálů.

"Adoptivní buněčná terapie (Adoptive Cell Therapy, ACT)" je léčebná metoda, při které se imunitní buňky extrahují z těla pacienta, posilují/transformují a poté znovu injikují. Tým profesora Anse Devan používá vysoce inženýrované buňky, které odpovídají charakteristikám glioblastomu, nikoli jednoduché imunitní buňky. Nedávno CAR-T buňky, které vykázaly zázračné účinky u hematologických nádorů, mají receptory (CAR) namontované na T-buňkách, které rozpoznávají specifické proteiny na povrchu rakovinných buněk.

• Cíl: V případě glioblastomu jsou hlavními cíli EGFRvIII (mutantní protein, který není přítomen v normálních buňkách, ale pouze v glioblastomu) a IL13Rα2.  

• Výhody intranasálního podání: CAR-T buňky podávané intravenózně mají problém s uvíznutím v plicích nebo játrech (First-pass effect), ale při intranasálním podání mohou přímo zamířit do mozku bez systémových ztrát, což umožňuje očekávat vysoký terapeutický účinek i při nízkých dávkách.

Profesor Anse Devan se také zaměřil na výzkum NK buněk (přirozené zabíjecí buňky) a gamma delta T buněk. Glioblastom může skrýt své cílové proteiny (Antigen Loss) a vyhnout se útoku CAR-T buněk, ale NK buňky jsou vrozené imunitní buňky, které mohou napadnout rakovinné buňky, ignorující tyto mechanismy vyhýbání se. Tým buduje platformu, která umožňuje dodávat různé "zbraně", jako jsou CAR-T, NK a gamma delta T buňky, prostřednictvím nosní cesty, v závislosti na charakteristikách pacienta.

Jedním z nejvíce originálních úspěchů týmu profesora Anse Devan je léčebná metoda využívající genově modifikované kmenové buňky. Podle výzkumu publikovaného v mezinárodním časopise Biomedicine & Pharmacotherapy v roce 2025 tým vybavil mezodermální kmenové buňky (MSC) genem interleukin-12 (IL-12), který má vynikající schopnost vyhledávat nádory (Tumor-tropism).  

1. Mechanismus: MSC podávané intranasálně nebo lokálně pronikají hluboko do nádoru.

2. Účinek: MSC vylučují IL-12 uvnitř nádoru. IL-12 je silný imunostimulační cytokinin, který probouzí spící NK buňky a T buňky v okolí, aby napadly nádor.

3. Výsledky: Když byla tato léčba kombinována s inhibitory PD-1, vykázala u myších modelů 50% míru úplné remise (Complete Remission) a prokázala efekt "imunitní paměti (Immunological Memory)", kdy po ukončení léčby nedošlo k recidivě ani po opětovném podání rakovinných buněk.

Výzkum týmu profesora Anse Devan není izolovaným pokusem, ale je na čele globální soutěže o technologie léčby mozkových nádorů nové generace. Ve srovnání s hlavními výzkumnými týmy v USA má tým nemocnice St. Mary v Soulu jedinečné postavení z hlediska kombinace "neinvazivnosti" a "inženýrství buněk".

V roce 2025 zveřejnil výzkumný tým University of Pennsylvania revoluční klinické výsledky v časopise Nature Medicine. U pacientů s recidivujícím glioblastomem podali "duální cílové (Dual-Target) CAR-T", které zasáhlo EGFRvIII a IL13Rα2 současně, a úspěšně snížili velikost nádoru.  

• Omezení: Tým Penn musel provést chirurgický zákrok, aby vytvořil otvor v lebce a vložil trubici nazvanou "Ommaya reservoir", aby injikoval přímo do mozkové komory. To je jistý způsob dodání, ale vyžaduje operaci, nese riziko infekce a způsobuje pacientovi velkou bolest.  

• Srovnání: Metoda intranasálního podání týmu Anse Devan má potenciál stát se "Game Changerem", který může dosáhnout podobných účinků bez chirurgického zákroku.

Výzkumný tým University of Washington zveřejnil v roce 2025 výsledky léčby glioblastomu podáním nanočástic nazývaných "sférické nukleové kyseliny (Spherical Nucleic Acids)" intranasálně v časopise PNAS.  

• Přístup: Zlato nanočástice byly potaženy imunostimulačními látkami a podány intranasálně, což aktivovalo imunitní prostředí mozkového nádoru.

• Srovnání: Metoda WashU se zaměřila na dodání "léku (nanočástic)", zatímco tým Anse Devan dodává "buňky (Cell)". Buňky, na rozdíl od léků, se mohou samy pohybovat, množit a reagovat na změny v nádorech, což může být výhodnější pro překonání složitého mikroprostředí glioblastomu.

Tento výzkum, který je podporován Ministerstvem vědy a ICT (300 milionů wonů po dobu 3 let), se zaměřuje na získání konkrétních dat pro klinickou aplikaci nad rámec základního experimentu.

1. Mapování cest (Mapping): Pomocí fluorescenčně označených imunitních buněk se vizuálně určí, kterou cestu buňky primárně využívají při intranasálním podání mezi čichovým nervem a trigeminálním nervem a kolik se jich hromadí v různých oblastech mozku.  

2. Inženýrství buněk: Technologie, která umožňuje nadměrnou expresi proteinů (např. chemokinového receptoru CXCR4), které pomáhají imunitním buňkám lépe se přichytit na nervovou sliznici nebo se rychleji pohybovat v perineurálním prostoru. To má za cíl maximalizovat efektivitu pohybu do mozku a zabránit tomu, aby buňky byly vyplaveny rýmou nebo kýcháním.  

3. Hodnocení bezpečnosti a toxicity: Ověří se, zda imunitní buňky, které dosáhly mozku, nezpůsobují neurotoxicitu (Neurotoxicity) nebo nadměrné zánětlivé reakce, které by napadly normální mozkové buňky.

Profesor Anse Devan v rozhovoru uvedl: "Pokud bude tento výzkum úspěšný, může se vyvinout v 'univerzální platformu', která bude použitelná nejen pro glioblastom, ale také pro jiné onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou mozkové metastázy, Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba." Technologie, která posílá "buňky" do mozku neinvazivně, může být také použita k dodání kmenových buněk pro regeneraci nervů u degenerativních onemocnění mozku.

Glioblastom byl po mnoho let hrobem mnoha nových léků. Hematoencefalická bariéra a imunologické vlastnosti "studeného nádoru" oslabily stávající protirakovinné strategie. Nicméně "adoptivní imunitní terapie založená na intranasálním podání" týmu profesora Anse Devan je hodnocena jako inovativní průlom, který může překonat tuto stagnaci.

Pokud bude tento výzkum úspěšně proveden, otevře se následující budoucnost.

1. Zlepšení kvality života pacientů: Pacienti budou moci podstoupit imunitní terapii ve formě nosního spreje nebo kapek bez opakovaných operací nebo hospitalizace, což výrazně sníží jejich utrpení.

2. Zvýšení terapeutické účinnosti: Přímým zásahem do oblasti mozkového nádoru s vysokou koncentrací imunitních buněk bez systémových vedlejších účinků, které se vyskytují při intravenózním podání, lze maximalizovat terapeutický účinek.

3. Prevence recidivy: Vytvořením imunitní paměti se otevírá možnost zablokovat recidivu, což je největší problém glioblastomu.

Výzkum profesora Anse Devan není pouze o vývoji nových léků, ale o inovaci "cesty" dodání léků a designu "buněk", které jsou optimalizovány pro tuto cestu. Tříletá výzkumná doba, která začne v roce 2026, bude důležitým zlomem pro Koreu, aby se stala "prvním hráčem" v oblasti neuroonkologie na světě. Právě teď jsme svědky historického zvratu, kdy se glioblastom, považovaný za nevyléčitelný, mění na "chronické onemocnění, které lze řídit" nebo "vyléčitelné onemocnění".