Tratamentul de precizie al glioblastomului prin livrarea de celule imune adoptive în cavitatea nazală: Protocolul inovator al echipei profesorului Stephen Ahn de la Spitalul Universitar St. Maria din Seul

Creierul uman este cel mai bine protejat organ din punct de vedere biologic și, paradoxal, din cauza acestui mecanism de protecție, rămâne o „fortăreață inexpugnabilă” în ceea ce privește tratamentele. Dintre acestea, glioblastomul (Glioblastoma, GBM) este clasificat ca fiind cea mai letală și distrugătoare tumoră malignă în domeniul neurochirurgiei. Pe 2 februarie 2026, echipa profesorului Stephen Ahn de la Spitalul Universitar St. Maria din Seul a fost selectată pentru proiectul „Cercetare emergentă - Cercetare de pionierat” al Ministerului Științei și Tehnologiei, demarând cercetarea „Tratamentul cu celule imune adoptive bazat pe administrarea nazală”, o provocare îndrăzneață pentru a rezolva această problemă istorică a tratamentului glioblastomului.

Glioblastomul este cea mai frecventă tumoră malignă primară a creierului care apare la adulți, reprezentând aproximativ 15% din totalul tumorilor cerebrale și aproximativ 45-50% din tumorile maligne. În țara noastră, apare la aproximativ 5 persoane la 100.000 de locuitori anual, cu 600-800 de pacienți noi diagnosticați în fiecare an.  

• Rata extrem de scăzută de supraviețuire: Chiar și cu aplicarea activă a tratamentului standard „Chimioterapie și radioterapie cu temozolomidă (Stupp Protocol)” după intervenția chirurgicală, durata medie de supraviețuire a pacienților (Mediana Supraviețuire Globală) este de doar 12-15 luni. Rata de supraviețuire la 5 ani este de sub 7-10%, ceea ce sugerează că este una dintre cele mai grave tipuri de cancer pe care medicina modernă nu le-a putut înfrunta.  

• Rata ridicată de recidivă: Glioblastomul prezintă un model de creștere invaziv, astfel încât, chiar dacă tumorile vizibile sunt complet îndepărtate prin intervenție chirurgicală, celulele canceroase microscopice care au invadat țesutul cerebral normal din jur rămân, iar peste 90% dintre pacienți experimentează recidive. După recidivă, nu există un tratament standard adecvat, iar durata de supraviețuire se reduce la câteva luni.  

Motivul pentru care tratamentul glioblastomului eșuează repetat se datorează în principal a două mari bariere.

1. Bariere fizice (Blood-Brain Barrier, BBB): Celulele endoteliale ale vaselor de sânge din creier sunt conectate prin joncțiuni strânse (Tight Junction), blocând peste 98% din substanțele din sânge. Majoritatea medicamentelor cu o masă moleculară de peste 400 daltoni (Da) nu pot trece prin această barieră, iar în special moleculele mari, cum ar fi anticorpii sau celulele imune, au o rată de ajungere în țesutul cerebral de sub 0,1% atunci când sunt administrate sistemic (prin injecție intravenoasă). Aceasta generează problema „eșecului de livrare”, chiar și atunci când agenți anticancerigeni puternici sunt dezvoltați, nu pot fi livrați în creier.  

2. Bariere imunologice (Immunological Barrier): Glioblastomul este un exemplu tipic de „tumoră rece (Cold Tumor)”. Există o infiltrare scăzută a celulelor T în interiorul tumorii, iar celulele tumorale secretă substanțe imune puternice (TGF-β etc.) care neutralizează chiar și celulele imune infiltrate. Din această cauză, inhibitorii punctelor de control imunitar (de exemplu, inhibitorii PD-1) care au avut efecte miraculoase în melanom sau cancerul pulmonar au suferit eșecuri devastatoare în tratamentele unice pentru glioblastom.  

Cercetarea echipei profesorului Stephen Ahn propune o strategie de a ocoli și a ataca simultan aceste două bariere, adică o abordare inovatoare de a introduce „celule imune îmbunătățite (Cell)” printr-o ocolire numită „nas (Nose)”.

Eforturile umanității de a depăși bariera hematoencefalică (BBB) au durat zeci de ani. Metoda de a administra doze mari de agenți anticancerigeni a provocat toxicitate sistemică (supresie medulară, toxicitate hepatică), iar utilizarea manitolului pentru a deschide temporar BBB a avut riscuri de edem cerebral. Recent, tehnologia de deschidere localizată a BBB prin ultrasunete a fost încercată, dar necesită în continuare echipamente și un proces complex. Administrarea nazală (Intranasal delivery) la care s-a concentrat echipa profesorului Stephen Ahn utilizează singura cale anatomică a corpului uman care leagă mediul extern de sistemul nervos central (CNS).

Epitelul olfactiv din partea superioară a cavității nazale (Olfactory Epithelium) are celule nervoase olfactive expuse. Axonul acestor celule nervoase se leagă direct de bulbul olfactiv (Olfactory Bulb) al creierului prin orificiile fine ale plăcii cribriforme (Cribriform plate).

• Spațiul perineural (Perineural Space): Medicamentele sau celulele pot migra în interiorul celulelor nervoase (Intraneuronal), dar este mai probabil să se deplaseze prin spațiul perineural care înconjoară fasciculele nervoase. Acest spațiu este continuu cu spațiul subarahnoidian (Subarachnoid space) în care circulă lichidul cefalorahidian (CSF), astfel încât, odată ce trece prin acest loc, poate intra în lichidul cefalorahidian fără a trece prin bariera hematoencefalică.  

• Viteză: Transportul intern al neuronilor este un proces lent care durează câteva zile, în timp ce transportul extracelular prin spațiul perineural poate ajunge la țesutul cerebral în câteva zeci de minute.

Dacă nervul olfactiv se leagă de partea din față a creierului (aproape de lobul frontal), nervul trigeminal (Trigeminal Nerve), care este distribuit pe întreaga mucoasă nazală, se leagă de trunchiul cerebral (Brainstem) și de zona pons. Cercetarea profesorului Stephen Ahn își propune să utilizeze ambele căi pentru a livra celulele imune nu doar în partea frontală a creierului, ci și în tumorile situate adânc în interior. Echipa de cercetare a verificat deja posibilitatea prin experimente pe animale înainte de selecția acestui proiect național. În studiile anterioare, atunci când agenții de terapie celulară, cum ar fi CAR-T (celule T cu receptor chimeric), au fost administrați nazal, s-a confirmat că aceste celule migrează eficient către zona tumorii cerebrale și prezintă efecte antitumorale semnificative. Acest lucru nu se datorează doar difuzării medicamentului, ci se bazează pe capacitatea celulelor vii de a folosi semnalele chimiokine (Chemokine) pentru a căuta activ tumora, un proces numit „homing”.

„Terapia cu celule adoptive (Adoptive Cell Therapy, ACT)” este o metodă de tratament care implică extragerea celulelor imune din corpul pacientului, îmbunătățirea/modificarea acestora și reinjectarea lor. Echipa profesorului Stephen Ahn folosește celule care sunt extrem de inginerizate pentru a se potrivi caracteristicilor glioblastomului, nu celule imune simple. Recent, celulele CAR-T, care au avut efecte miraculoase în cancerul de sânge, sunt celule T care au receptorii (CAR) montați pentru a recunoaște proteinele specifice de pe suprafața celulelor canceroase.

• Țintă: În cazul glioblastomului, EGFRvIII (o proteină mutată care nu există în celulele normale, ci doar în glioblastom) și IL13Rα2 devin ținte principale.  

• Avantajele administrării nazale: Celulele CAR-T administrate intravenos se pot bloca în plămâni sau ficat (efectul de primă trecere), dar prin administrarea nazală pot ajunge direct la creier fără pierderi sistemice, așa că se poate aștepta o eficiență terapeutică ridicată chiar și cu doze mici.

Profesorul Stephen Ahn s-a concentrat, pe lângă celulele T, și pe cercetarea celulelor NK (celule natural killer) și a celulelor T gamma delta. Glioblastomul își ascunde proteinele țintă (Antigen Loss) pentru a evita atacul celulelor CAR-T, dar celulele NK sunt celule imune înnăscute care pot ataca celulele canceroase ignorând aceste mecanisme de evitare. Echipa de cercetare construiește o platformă care poate transporta diverse „arme”, cum ar fi CAR-T, NK, celule T gamma delta, prin calea nazală, în funcție de caracteristicile pacientului.

Una dintre cele mai originale realizări ale echipei profesorului Stephen Ahn este metoda de tratament utilizând celule stem modificate genetic. Conform unui studiu publicat în 2025 în revista internațională Biomedicine & Pharmacotherapy, echipa de cercetare a echipat celulele stem mezenchimale (MSC) cu genele interleukinei-12 (IL-12), care au o capacitate excelentă de a găsi tumori.  

1. Mecanism: MSC administrate nazal sau local penetrează adânc în tumoră.

2. Acțiune: MSC secretă IL-12 în interiorul tumorii. IL-12 este o citokină cu activitate imunitară puternică, care trezește celulele NK și T dormante din jur pentru a ataca tumora.

3. Rezultate: Când această metodă a fost combinată cu inhibitorii PD-1, a arătat o rată de remisie completă (Complete Remission) de 50% în modelele de șoareci, demonstrând chiar și un efect de „memorie imunologică (Immunological Memory)” care împiedică recidiva, chiar și după reinjectarea celulelor canceroase după tratament.

Cercetarea echipei profesorului Stephen Ahn nu este o încercare izolată, ci se află în fruntea competiției globale pentru tehnologiile de tratament ale glioblastomului de nouă generație. Comparativ cu echipele de cercetare din Statele Unite, abordarea echipei de la Spitalul Universitar St. Maria din Seul ocupă o poziție unică în ceea ce privește combinația de „non-invazivitate” și „inginerie celulară”.

În 2025, echipa de cercetare de la Universitatea Pennsylvania a publicat rezultate clinice revoluționare în Nature Medicine. Au reușit să reducă dimensiunea tumorii prin administrarea de CAR-T „dual-target (Dual-Target)” care vizează simultan EGFRvIII și IL13Rα2 la pacienții cu glioblastom recidivant.  

• Limitări: Echipa Penn a perforat craniul pentru a trimite celulele la creier, inserând un tub numit „rezervor Ommaya (Ommaya reservoir)” pentru a injecta direct în ventricul. Aceasta este o metodă sigură de livrare, dar necesită intervenție chirurgicală, prezintă riscuri de infecție și cauzează o mare suferință pacienților.  

• Comparare: Metoda de administrare nazală a echipei Stephen Ahn are potențialul de a deveni un „Game Changer” care poate produce efecte similare fără intervenții chirurgicale.

Echipa de cercetare de la Universitatea Washington a publicat în 2025 în PNAS rezultatele tratamentului glioblastomului prin administrarea de nanoparticule numite „acid nucleic sferic (Spherical Nucleic Acids)” prin cavitatea nazală.  

• Abordare: Au acoperit nanoparticulele de aur cu substanțe imune active și le-au administrat nazal, activând mediul imun al tumorii cerebrale.

• Comparare: Metoda WashU s-a concentrat pe livrarea „medicamentului (nanoparticule)”, în timp ce echipa Stephen Ahn livrează „celule (Cell)”. Celulele, spre deosebire de medicamente, se pot deplasa singure, se pot multiplica și pot răspunde la schimbările tumorale, ceea ce le-ar putea face mai favorabile în depășirea microambientului complex al glioblastomului.

Această cercetare, susținută de Ministerul Științei și Tehnologiei (300 de milioane de woni pe parcursul a 3 ani), se concentrează pe obținerea de date concrete pentru aplicarea clinică, depășind experimentele de bază.

1. Cartografierea căilor (Mapping): Folosind celule imune marcate fluorescent, se va determina vizual care cale este utilizată predominant de celule în timpul administrării nazale, între nervul olfactiv și nervul trigeminal, și cât de mult se acumulează în diferite părți ale creierului.  

2. Inginerie celulară: Se va integra o tehnologie care suprastochează proteine pe suprafața celulelor imune pentru a ajuta la atașarea mai bună la mucoasa nervoasă sau pentru a se deplasa mai repede prin spațiul perineural (de exemplu, receptorul chimiokinelor CXCR4 etc.). Aceasta este pentru a preveni eliminarea celulelor din cauza rinitei sau strănutului și pentru a maximiza eficiența deplasării către creier.  

3. Evaluarea siguranței și toxicității: Se va verifica dacă celulele imune care ajung la creier nu provoacă toxicitate neuronală (Neurotoxicity) prin atacarea celulelor cerebrale normale sau reacții inflamatorii excesive.

Profesorul Stephen Ahn a declarat într-un interviu: „Dacă această cercetare se va stabili, va putea evolua într-o „platformă universală” aplicabilă nu doar glioblastomului, ci și altor boli ale sistemului nervos central, cum ar fi cancerul metastatic cerebral sau boala Alzheimer, Parkinson.” Tehnologia de a trimite „celule” în creier fără intervenție chirurgicală poate fi aplicată în mod similar pentru a livra celule stem pentru regenerarea nervilor în bolile degenerative ale creierului.

Glioblastomul a fost un mormânt pentru numeroase medicamente noi în ultimele decenii. Bariera hematoencefalică, o fortăreață inexpugnabilă, și caracteristicile imunologice ale tumorilor reci au neutralizat strategiile anticancerigene existente. Cu toate acestea, „Tratamentul cu celule imune adoptive bazat pe administrarea nazală” al echipei profesorului Stephen Ahn de la Spitalul Universitar St. Maria din Seul este evaluat ca o soluție inovatoare pentru a depăși această stare de blocaj.