Le cerveau humain est l'organe biologiquement le plus finement protégé et, paradoxalement, en raison de ce mécanisme de protection, il reste la "forteresse imprenable" la plus difficile à traiter. Parmi ceux-ci, le glioblastome (Glioblastome, GBM) est classé comme la tumeur maligne la plus mortelle et destructrice dans le domaine de la neurochirurgie. Le 2 février 2026, l'équipe du professeur An Steban de la neurochirurgie de l'Hôpital Saint-Marie de Séoul a été sélectionnée pour le projet "Recherche émergente - Recherche pionnière" du ministère des Sciences et des Technologies de l'information et de la communication, lançant la recherche sur le "traitement par cellules immunitaires adoptives basé sur l'administration intranasale", un défi audacieux pour résoudre le problème historique du traitement du glioblastome.
Le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne primaire la plus courante chez les adultes, représentant environ 15 % de toutes les tumeurs cérébrales et environ 45 à 50 % des tumeurs cérébrales malignes. En Corée, environ 5 personnes par 100 000 habitants sont diagnostiquées chaque année, avec 600 à 800 nouveaux cas chaque année.
Taux de survie extrêmement bas : Même en appliquant activement le traitement standard actuel, la "thérapie combinée de radiothérapie et de témozolomide (Temozolomide) après chirurgie (Protocole Stupp)", la durée de survie médiane des patients n'est que de 12 à 15 mois. Le taux de survie à 5 ans est inférieur à 7 à 10 %, ce qui suggère que c'est l'un des pires types de cancer que la médecine moderne n'a pas réussi à conquérir.
Taux de récidive élevé : Le glioblastome présente un schéma de croissance invasif, de sorte que même si la tumeur visible est complètement retirée par chirurgie, des cellules cancéreuses microscopiques infiltrées dans les tissus cérébraux normaux environnants restent, et plus de 90 % des patients connaissent une récidive. Après la récidive, il n'existe pas de traitement standard approprié, et la durée de survie est réduite à quelques mois.
Les échecs répétés du traitement du glioblastome sont dus à deux énormes barrières.
Barrière physique (Barrière hémato-encéphalique, BBB) : Les cellules endothéliales des vaisseaux cérébraux sont reliées par des jonctions serrées (Tight Junction) qui bloquent plus de 98 % des substances dans le sang. La plupart des médicaments ayant un poids moléculaire supérieur à 400 daltons (Da) ne peuvent pas traverser cette barrière, et en particulier, les molécules de grande taille comme les anticorps ou les cellules immunitaires ont un taux d'atteinte du parenchyme cérébral de moins de 0,1 % lors d'une administration systémique (injection intraveineuse). Cela pose le problème de l'échec de la livraison, même si des agents anticancéreux puissants sont développés.
Barrière immunologique : Le glioblastome est un "tumor froid" typique. Il y a peu d'infiltration de cellules T à l'intérieur de la tumeur, et les cellules tumorales sécrètent des substances immunosuppressives puissantes (comme le TGF-β) qui neutralisent même les cellules immunitaires infiltrées. En conséquence, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (comme les inhibiteurs de PD-1) qui ont montré des effets miraculeux dans le mélanome ou le cancer du poumon ont échoué de manière désastreuse dans le traitement du glioblastome.
L'étude de l'équipe du professeur An Steban propose une stratégie qui contourne et frappe simultanément ces deux barrières, c'est-à-dire une approche innovante qui introduit des "cellules immunitaires renforcées" par un contournement appelé "nez".
Les efforts de l'humanité pour surmonter la barrière hémato-encéphalique (BBB) se poursuivent depuis des décennies. L'administration de fortes doses d'agents anticancéreux a entraîné une toxicité systémique (suppressions de la moelle osseuse, toxicité hépatique), et l'utilisation du mannitol pour ouvrir temporairement la BBB présente des risques d'œdème cérébral. Récemment, des techniques utilisant des ultrasons pour ouvrir localement la BBB ont été tentées, mais nécessitent encore des équipements et des procédures complexes. L'administration intranasale, à laquelle l'équipe du professeur An Steban a prêté attention, utilise le seul passage anatomique du corps qui relie directement l'environnement externe au système nerveux central (SNC).
L'épithélium olfactif dans la partie supérieure du nez expose des cellules nerveuses olfactives. L'axone de ces cellules nerveuses se connecte directement au bulbe olfactif du cerveau à travers de minuscules trous dans la plaque cribriforme.
Espace périneural : Les médicaments ou les cellules peuvent se déplacer à l'intérieur des cellules nerveuses (Intraneuronal), mais il est plus probable qu'ils se déplacent à travers l'espace périneural qui entoure les faisceaux nerveux. Cet espace est continu avec l'espace sous-arachnoïdien (Espace sous-arachnoïdien) où circule le liquide céphalorachidien (LCR), permettant ainsi d'entrer dans le liquide céphalorachidien sans passer par la barrière hémato-encéphalique.
Vitesse : Le transport à l'intérieur des nerfs est un processus lent qui prend plusieurs jours, tandis que le transport extracellulaire à travers l'espace périneural agit comme une autoroute qui peut atteindre le tissu cérébral en quelques dizaines de minutes.
Si le nerf olfactif se connecte à l'avant du cerveau (près du lobe frontal), le nerf trijumeau, largement distribué dans toute la muqueuse nasale, se connecte à la partie centrale du cerveau, le tronc cérébral (Tronc cérébral) et la région du pont (Pons). La recherche du professeur An Steban vise à utiliser ces deux voies pour délivrer des cellules immunitaires non seulement à la partie antérieure du cerveau, mais aussi aux tumeurs situées en profondeur. L'équipe de recherche a déjà vérifié cette possibilité par des expériences animales avant la sélection de ce projet national. Dans des études antérieures, lorsque des traitements par cellules immunitaires comme les CAR-T (cellules T à récepteur antigénique chimérique) ont été administrés par voie intranasale, il a été confirmé que ces cellules migrent efficacement vers la zone tumorale cérébrale et montrent un effet antitumoral significatif. Cela est possible non seulement parce que le médicament se diffuse, mais parce que des cellules vivantes utilisent leur capacité de "homing" pour rechercher activement la tumeur en suivant des signaux de chimiokines.
La "thérapie cellulaire adoptive (Thérapie cellulaire adoptive, ACT)" est une méthode de traitement qui extrait des cellules immunitaires du corps du patient, les renforce/modifie, puis les réinjecte. L'équipe du professeur An Steban utilise des cellules hautement ingénierées adaptées aux caractéristiques du glioblastome, plutôt que de simples cellules immunitaires. Les cellules CAR-T, qui ont montré des effets miraculeux dans les cancers hématologiques, sont des cellules T équipées de récepteurs (CAR) qui reconnaissent des protéines spécifiques à la surface des cellules cancéreuses.
Cible : Dans le cas du glioblastome, EGFRvIII (une protéine mutante qui n'est pas présente dans les cellules normales mais uniquement dans le glioblastome) ou IL13Rα2 sont les principales cibles.
Avantages de l'administration intranasale : Les cellules CAR-T administrées par voie intraveineuse peuvent être piégées dans les poumons ou le foie (effet de premier passage), mais l'administration intranasale permet d'atteindre directement le cerveau sans cette perte systémique, ce qui permet d'attendre un effet thérapeutique élevé avec une faible dose.
Le professeur An Steban a également concentré ses recherches sur les cellules NK (cellules tueuses naturelles) et les cellules T gamma-delta. Le glioblastome peut cacher ses protéines cibles (perte d'antigène) pour échapper à l'attaque des cellules CAR-T, mais les cellules NK sont des cellules immunitaires innées qui peuvent attaquer les cellules cancéreuses en ignorant ces mécanismes d'évasion. L'équipe de recherche construit une plateforme capable de transporter divers "armes" comme les CAR-T, les cellules NK et les cellules T gamma-delta par voie intranasale, en fonction des caractéristiques des patients.
L'une des réalisations les plus originales de l'équipe du professeur An Steban est la méthode de traitement utilisant des cellules souches génétiquement modifiées. Selon une étude publiée en 2025 dans la revue internationale Biomedicine & Pharmacotherapy, l'équipe de recherche a intégré le gène interleukine-12 (IL-12) dans des cellules souches mésenchymateuses (CSM) qui ont une capacité de tropisme tumoral élevée.
Mécanisme : Les CSM administrées par voie intranasale ou locale pénètrent profondément dans la tumeur.
Action : Les CSM sécrètent de l'IL-12 à l'intérieur de la tumeur. L'IL-12 est une cytokine immunoactive puissante qui réveille les cellules NK et T dormantes environnantes pour attaquer la tumeur.
Résultats : Lorsque cette méthode a été combinée avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire PD-1, un taux de 50 % de rémission complète a été observé dans un modèle murin, et un effet de 'mémoire immunologique' a été prouvé, car même après réinjection de cellules cancéreuses après le traitement, il n'y a pas eu de récidive.
La recherche de l'équipe du professeur An Steban n'est pas une tentative isolée, mais se trouve à la pointe de la compétition mondiale pour les technologies de traitement des tumeurs cérébrales de nouvelle génération. Comparée à d'autres équipes de recherche majeures aux États-Unis, l'approche de l'équipe de l'Hôpital Saint-Marie de Séoul occupe une position unique en raison de la combinaison de "non-invasivité" et "d'ingénierie cellulaire".
En 2025, l'équipe de recherche de l'Université de Pennsylvanie a publié des résultats cliniques révolutionnaires dans Nature Medicine. Ils ont réussi à réduire la taille de la tumeur en administrant un "CAR-T à double cible (Dual-Target)" qui frappe simultanément EGFRvIII et IL13Rα2 chez des patients atteints de glioblastome récurrent.
Limites : L'équipe de Penn a percé le crâne pour envoyer les cellules au cerveau et a inséré un tube appelé "réservoir Ommaya (Ommaya reservoir)" pour les injecter directement dans le ventricule cérébral. Bien que cela soit une méthode de livraison sûre, elle nécessite une chirurgie, présente un risque d'infection et cause une grande souffrance au patient.
Comparaison : La méthode d'administration intranasale de l'équipe An Steban a le potentiel d'être un "Game Changer" capable d'obtenir des effets similaires sans chirurgie.
L'équipe de recherche de l'Université de Washington a publié en 2025 dans PNAS des résultats sur le traitement du glioblastome en administrant des nanoparticules appelées "acides nucléiques sphériques (Spherical Nucleic Acids)" par voie intranasale.
Approche : Des nanoparticules d'or ont été recouvertes de substances immunoactives et administrées par voie intranasale, activant l'environnement immunitaire de la tumeur cérébrale.
Comparaison : La méthode de WashU se concentre sur la livraison de "médicaments (nanoparticules)", tandis que l'équipe An Steban livre des "cellules". Les cellules, contrairement aux médicaments, peuvent se déplacer, se multiplier et réagir aux changements de la tumeur, ce qui peut être plus favorable pour surmonter le microenvironnement complexe du glioblastome.
Cette recherche, soutenue par le ministère des Sciences et des Technologies de l'information et de la communication (300 millions de wons sur 3 ans), se concentre sur l'acquisition de données concrètes pour une application clinique au-delà des expériences de base.
Cartographie des voies : En utilisant des cellules immunitaires marquées par fluorescence, nous visualiserons quelles voies les cellules empruntent principalement entre le nerf olfactif et le nerf trijumeau lors de l'administration intranasale, et où elles s'accumulent dans le cerveau.
Ingénierie cellulaire : Nous intégrerons des protéines qui aident les cellules immunitaires à bien s'attacher à la muqueuse nerveuse ou à se déplacer plus rapidement dans l'espace périneural (par exemple, surexpression du récepteur de chimiokine CXCR4). Cela vise à empêcher les cellules d'être expulsées par un écoulement nasal ou des éternuements et à maximiser l'efficacité de leur déplacement vers le cerveau.
Évaluation de la sécurité et de la toxicité : Nous vérifierons si les cellules immunitaires atteignant le cerveau provoquent une neurotoxicité (toxicité nerveuse) en attaquant les cellules cérébrales normales ou en provoquant une inflammation excessive.
Le professeur An Steban a déclaré dans une interview : "Une fois cette recherche établie, elle pourrait évoluer vers une 'plateforme universelle' applicable non seulement au glioblastome, mais aussi à d'autres maladies du système nerveux central telles que les métastases cérébrales, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson." La technologie d'envoi de "cellules" au cerveau de manière non chirurgicale pourrait également être appliquée pour délivrer des cellules souches afin de régénérer les nerfs dans les maladies cérébrales dégénératives.
Le glioblastome a été la tombe de nombreux nouveaux médicaments au cours des dernières décennies. La barrière hémato-encéphalique, une forteresse, et les caractéristiques immunologiques d'un "tumor froid" ont neutralisé les stratégies anticancéreuses existantes. Cependant, la "thérapie cellulaire adoptive basée sur l'administration intranasale" de l'équipe du professeur An Steban est considérée comme une percée innovante pour surmonter cette impasse.
Si cette recherche est menée à bien, un avenir comme suit s'ouvrira.
Amélioration de la qualité de vie des patients : Les patients pourront recevoir un traitement par cellules immunitaires sous forme de spray nasal ou de gouttes en ambulatoire, sans chirurgie répétée ou hospitalisation, ce qui réduira considérablement leur souffrance.
Augmentation de l'efficacité du traitement : En frappant directement la zone tumorale avec une forte concentration de cellules immunitaires sans effets secondaires systémiques dus à l'administration intraveineuse, l'effet thérapeutique peut être maximisé.
Prévention des récidives : La formation de mémoire immunologique pourrait ouvrir la possibilité de bloquer à la source la récidive, le plus grand problème du glioblastome.
La recherche du professeur An Steban n'est pas simplement le développement de nouveaux médicaments, mais une approche fusionnelle qui innove les "voies" de livraison de médicaments et conçoit des "cellules" optimisées pour ces voies. La période de recherche de trois ans qui commence en 2026 sera un tournant important pour que la Corée puisse faire un bond en avant en tant que "premier acteur" dans le domaine de la neuro-oncologie mondiale. Nous sommes maintenant témoins d'un tournant historique où le glioblastome, autrefois considéré comme une maladie incurable, pourrait devenir une "maladie chronique gérable" ou une "maladie guérissable".
