通過鼻腔內採納免疫細胞傳遞的膠質母細胞瘤精準治療：首爾聖母醫院安斯德班教授團隊的創新協議

人類的大腦是生物學上最精密的保護器官，反而因為這種保護機制而成為治療上最困難的「堅不可摧的堡壘」。其中，膠質母細胞瘤（Glioblastoma，GBM）被歸類為神經外科領域中最致命和破壞性的惡性腫瘤。2026年2月2日，天主教大學首爾聖母醫院神經外科安斯德班教授團隊被科學技術資訊通信部選為「新進研究-開拓研究」課題，啟動了「基於鼻腔給藥的採納免疫細胞治療」研究，這是一項為了解決膠質母細胞瘤治療歷史性難題的勇敢挑戰。

膠質母細胞瘤是成人中最常見的原發性惡性腦腫瘤，約佔所有腦腫瘤的15%，在惡性腦腫瘤中約佔45-50%。在國內，每年約每10萬人中有5人發病，每年有600至800名新患者被診斷出來。 

• 極低的生存率：即使積極實施目前的標準治療方法「手術後的替莫唑胺（Temozolomide）化療放療聯合療法（Stupp Protocol）」，患者的平均生存期（Median Overall Survival）也僅為12至15個月。5年生存率低於7至10%，這表明它是現代醫學未能征服的最糟糕癌症之一，與胰腺癌並列。 

• 高復發率：膠質母細胞瘤因其侵襲性生長模式，即使手術去除可見腫瘤，仍有90%以上的患者因周圍正常腦組織中滲透的微小癌細胞而復發。復發後沒有合適的標準治療方法，生存期縮短至幾個月。 

膠質母細胞瘤治療失敗的原因主要有兩個巨大障礙。

1. 物理障礙（血腦屏障，BBB）：腦血管內皮細胞以緊密連接（Tight Junction）相連，阻擋98%以上血液中的物質。大多數分子量超過400道爾頓（Da）的藥物無法通過這一屏障，特別是抗體治療或免疫細胞等大分子在全身給藥（靜脈注射）時，進入腦實質的比率不到0.1%。這導致即使開發出強效抗癌藥物，也無法送入腦內的「配送失敗」問題。 

2. 免疫學障礙（Immunological Barrier）：膠質母細胞瘤是典型的「冷腫瘤（Cold Tumor）」。腫瘤內部T細胞的滲透較少，腫瘤細胞分泌強效免疫抑制物質（如TGF-β），使滲透的免疫細胞也無法發揮作用。因此，在黑色素瘤或肺癌中顯示出奇蹟效果的免疫檢查點抑制劑（如PD-1抑制劑）在膠質母細胞瘤的單獨治療中遭遇慘痛失敗。 

安斯德班教授團隊的研究提出了一種同時繞過和攻擊這兩個障礙的策略，即 通過「鼻（Nose）」的繞道將「增強的免疫細胞（Cell）」注入的創新方法。

為了克服血腦屏障（BBB），人類的努力已持續數十年。大量使用高劑量抗癌藥物會引起全身毒性（骨髓抑制、肝毒性），而使用甘露醇（Mannitol）暫時打開BBB的方式則存在腦水腫的風險。最近，利用超聲波局部打開BBB的技術正在嘗試，但仍需設備並經過複雜的程序。安斯德班教授團隊關注的鼻腔給藥（Intranasal delivery）利用了外部環境與中樞神經系統（CNS）直接相連的人體唯一解剖通道。

鼻腔上部的嗅上皮（Olfactory Epithelium）中暴露著嗅神經細胞。這些神經細胞的軸突（Axon）通過篩板（Cribriform plate）的小孔直接連接到腦的嗅球（Olfactory Bulb）。

• 神經周圍空間（Perineural Space）：藥物或細胞可以移動到神經細胞內部（Intraneuronal），但更有可能通過包裹神經束的神經周圍空間（Perineural space）移動。這一空間與腦脊液（CSF）流動的蛛網膜下空間（Subarachnoid space）相連，通過這裡可以不經血腦屏障進入腦脊液。 

• 速度：神經內部運輸是一個需要數天的緩慢過程，而通過神經周圍空間的細胞外運輸（Extracellular transport）則可以在數十分鐘內到達腦組織，充當高速公路。

如果嗅神經連接到腦的前部（前額葉附近），那麼廣泛分布在整個鼻腔黏膜的三叉神經（Trigeminal Nerve）則連接到腦的中心部位，即腦幹（Brainstem）和橋腦（Pons）。安斯德班教授的研究旨在利用這兩條路徑，將免疫細胞傳遞到腦的前部以及深處的腫瘤。研究團隊在此次國家課題選定之前，已通過動物實驗驗證了其可能性。在先前的研究中，當將CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）等免疫細胞治療劑通過鼻腔給藥時，這些細胞能有效地遷移（Migration）到腦腫瘤部位並顯示出顯著的抗腫瘤效果。這並非僅僅是藥物的擴散，而是活細胞根據趨化因子（Chemokine）信號主動尋找腫瘤的「定位（Homing）」能力所致。

「採納免疫細胞治療（Adoptive Cell Therapy，ACT）」是從患者體內提取免疫細胞，經過增強/改造後再注入的治療方法。安斯德班教授團隊使用的不是普通的免疫細胞，而是根據膠質母細胞瘤的特性高度工程化的細胞。最近在血液癌症中顯示出奇蹟效果的CAR-T細胞是將識別癌細胞表面特定蛋白質的受體（CAR）裝載到T細胞上的。

• 靶點：對於膠質母細胞瘤而言，EGFRvIII（正常細胞中不存在，僅在膠質母細胞瘤中存在的變異蛋白）或IL13Rα2是主要靶點。 

• 鼻腔給藥的優勢：靜脈給藥的CAR-T細胞會出現被困在肺或肝的（First-pass effect）問題，但鼻腔給藥則可以直接進入腦部，無需全身損失，因此可以期待以較小劑量獲得高治療效果。

安斯德班教授除了T細胞外，還專注於NK細胞（自然殺手細胞）和伽瑪德爾塔T細胞的研究。膠質母細胞瘤會隱藏自己的靶蛋白（Antigen Loss），以逃避CAR-T細胞的攻擊，而NK細胞則是能夠無視這種逃避機制攻擊癌細胞的先天免疫細胞。研究團隊正在根據患者的特性構建一個平台，能夠將CAR-T、NK、伽瑪德爾塔T細胞等各種「武器」通過鼻腔路徑送入。

安斯德班教授團隊最具創意的成果之一是「基因改造幹細胞」的治療方法。根據2025年發表在國際學術期刊Biomedicine & Pharmacotherapy的研究，研究團隊將具有優秀腫瘤趨向能力（Tumor-tropism）的間充質幹細胞（MSC）裝載了白介素-12（IL-12）基因。 

1. 機制：鼻腔或局部給藥的MSC深入腫瘤內部。

2. 作用：MSC在腫瘤內部分泌IL-12。IL-12是一種強效的免疫活化細胞因子，能喚醒周圍沉睡的NK細胞和T細胞，進而攻擊腫瘤。

3. 成果：當將此治療方法與PD-1免疫檢查點抑制劑聯合使用時，在小鼠模型中顯示出50%的完全緩解（Complete Remission）率，並證明了即使在治療結束後再次注入癌細胞也不會復發的「免疫記憶（Immunological Memory）」效果。

安斯德班教授團隊的研究並非孤立的嘗試，而是全球下一代腦腫瘤治療技術競爭的最前沿。與美國主要研究團隊相比，首爾聖母醫院團隊的做法在「非侵入性」和「細胞工程」的結合方面佔據了獨特的位置。

2025年，賓夕法尼亞大學的研究團隊在Nature Medicine上發表了突破性的臨床結果。對復發性膠質母細胞瘤患者施用同時攻擊EGFRvIII和IL13Rα2的「雙重靶向（Dual-Target）CAR-T」，成功減少腫瘤大小。 

• 局限性：Penn團隊為了將細胞送入腦中，需在顱骨上打孔並插入名為「奧馬雅儲存器（Ommaya reservoir）」的管道，直接注射到腦室。這是一種確定的傳遞方法，但需要手術，存在感染風險，並給患者帶來極大的痛苦。 

• 比較：安斯德班團隊的鼻腔給藥方法有潛力成為無需這種外科手術而能產生類似效果的「遊戲改變者（Game Changer）」。

華盛頓大學研究團隊在2025年於PNAS上發表了通過鼻腔給藥「球形核酸（Spherical Nucleic Acids）」納米顆粒治療膠質母細胞瘤的結果。 

• 方法：將免疫活性物質包裹在金納米顆粒上，通過鼻腔給藥，激活腦腫瘤的免疫環境。

• 比較：華盛頓大學的方法專注於「藥物（納米顆粒）」的傳遞，而安斯德班團隊則是傳遞「細胞（Cell）」。細胞不同於藥物，能夠自主移動、增殖，並對腫瘤的變化作出反應，因此在克服複雜的膠質母細胞瘤微環境方面可能更具優勢。

此次研究在科學技術資訊通信部的支持下（3年300萬元）進行，重點在於獲取臨床應用的具體數據，超越基礎實驗。

1. 路徑映射（Mapping）：利用螢光標記的免疫細胞，視覺化鼻腔給藥時細胞主要使用嗅神經和三叉神經中的哪條路徑，以及在腦的哪個部位積累了多少。 

2. 細胞工程：在免疫細胞表面過表達能夠幫助其更好地附著於神經黏膜或更快地移動於神經周圍空間的蛋白質（例如：趨化因子受體CXCR4等）。這是為了防止細胞因流鼻水或打噴嚏而被排出，最大化其向腦部的移動效率。 

3. 安全性及毒性評估：驗證到達腦部的免疫細胞是否會攻擊正常腦細胞引起神經毒性（Neurotoxicity）或過度炎症反應。

安斯德班教授在接受訪問時表示：「如果此次研究得以確立，將不僅能應用於膠質母細胞瘤，還能成為腦轉移癌（Brain Metastasis）或阿茲海默症、帕金森病等其他中樞神經系統疾病的『通用平台』。」因為這種非手術性將「細胞」送入腦部的技術同樣可以應用於退行性腦疾病中，傳遞幹細胞以再生神經。

膠質母細胞瘤在過去幾十年中成為了無數新藥的墳墓。血腦屏障這一堅固堡壘和冷腫瘤的免疫學特性使得現有的抗癌策略無法奏效。然而，首爾聖母醫院安斯德班教授團隊的「基於鼻腔給藥的採納免疫細胞治療」被評價為打破這一僵局的創新突破。

如果本研究成功執行，將會開啟以下未來。

1. 提高患者的生活質量：無需重複開顱手術或住院，患者可以在門診接受鼻腔噴霧或滴劑形式的免疫細胞治療，從而顯著減輕患者的痛苦。

2. 提高治療效率：通過直接打擊腦腫瘤部位的高濃度免疫細胞，最大化治療效果，無需靜脈給藥時出現的全身副作用。

3. 防止復發：通過形成免疫記憶，有可能從根本上阻止膠質母細胞瘤最大的問題——復發。

安斯德班教授的研究不僅僅是開發新藥，而是創新藥物傳遞的「路徑」，並設計出最適合該路徑的「細胞」。2026年開始的三年研究期將成為韓國在全球神經腫瘤學領域躍升為「先行者（First Mover）」的重要分水嶺。我們現在正見證著曾被稱為不治之症的膠質母細胞瘤轉變為「可控的慢性疾病」或「可治癒的疾病」的歷史轉折點。