Penghantaran Sel Imun Melalui Pengangkatan Dalam Rongga Hidung untuk Rawatan Glioblastoma yang Tepat: Protokol Inovatif Pasukan Profesor Ahn Se-deban di Hospital St. Mary Seoul

Otak manusia adalah organ yang paling dilindungi secara biologi dan, secara paradoks, kerana mekanisme perlindungannya, ia tetap menjadi 'kubu yang tidak dapat ditembusi' yang paling sukar untuk dirawat. Di antara semua, glioblastoma (Glioblastoma, GBM) diklasifikasikan sebagai tumor malignan yang paling mematikan dan merosakkan dalam bidang neurosurgeri. Pada 2 Februari 2026, pasukan profesor Ahn Se-deban dari Hospital St. Mary Seoul telah dipilih untuk projek 'Penyelidikan Muda - Penyelidikan Perintis' oleh Kementerian Sains dan Teknologi dan memulakan penyelidikan 'Rawatan Sel Imun Melalui Penghantaran Dalam Rongga Hidung', yang merupakan cabaran berani untuk menyelesaikan masalah sejarah dalam rawatan glioblastoma ini.

Glioblastoma adalah tumor otak malignan primer yang paling biasa berlaku pada orang dewasa, menyumbang kira-kira 15% daripada semua tumor otak, dan mencapai kira-kira 45-50% daripada tumor otak malignan. Di negara ini, ia berlaku pada kadar kira-kira 5 orang bagi setiap 100,000 penduduk setiap tahun, dengan 600 hingga 800 pesakit baru didiagnosis setiap tahun.  

• Kadar kelangsungan hidup yang sangat rendah: Walaupun rawatan standard semasa, iaitu 'terapi gabungan pembedahan dan temozolomide (Temozolomide) (Protokol Stupp)' dilaksanakan secara aktif, tempoh kelangsungan hidup purata pesakit (Median Overall Survival) hanya 12 hingga 15 bulan. Kadar kelangsungan hidup lima tahun adalah kurang daripada 7 hingga 10%, yang menunjukkan bahawa ia adalah salah satu jenis kanser terburuk yang tidak dapat ditakluk oleh perubatan moden, bersama dengan kanser pankreas.  

• Kadar berulang yang tinggi: Glioblastoma menunjukkan pola pertumbuhan yang invasif, jadi walaupun tumor yang kelihatan dapat dikeluarkan sepenuhnya melalui pembedahan, sel-sel kanser mikroskopik yang telah menembusi tisu otak normal di sekelilingnya tetap ada, menyebabkan lebih daripada 90% pesakit mengalami berulang. Selepas berulang, tiada rawatan standard yang sesuai, dan tempoh kelangsungan hidup dipendekkan kepada beberapa bulan.  

Kegagalan dalam rawatan glioblastoma disebabkan oleh dua halangan besar.

1. Halangan fizikal (Blood-Brain Barrier, BBB): Sel endotelium vaskular otak dihubungkan oleh sambungan ketat (Tight Junction) yang rapat, menghalang lebih daripada 98% bahan dalam darah. Kebanyakan ubat dengan berat molekul lebih daripada 400 dalton (Da) tidak dapat melintasi halangan ini, dan khususnya molekul besar seperti antibodi atau sel imun mempunyai kadar pencapaian ke dalam tisu otak kurang daripada 0.1% apabila diberikan secara sistemik (intravena). Ini menyebabkan masalah 'kegagalan penghantaran' di mana walaupun ubat antikanser yang kuat dibangunkan, ia tidak dapat dihantar ke dalam otak.  

2. Halangan imunologi (Immunological Barrier): Glioblastoma adalah contoh 'tumor sejuk (Cold Tumor)'. Terdapat sedikit penembusan sel T di dalam tumor, dan sel tumor mengeluarkan bahan penghalang imun yang kuat (seperti TGF-β) yang melemahkan sel imun yang telah menembusi. Oleh itu, penghalang imun yang menunjukkan kesan luar biasa dalam melanoma atau kanser paru-paru, seperti penghalang imun PD-1, mengalami kegagalan yang menyedihkan dalam rawatan glioblastoma secara tunggal.  

Penyelidikan pasukan profesor Ahn Se-deban mencadangkan strategi untuk mengelak dan menyerang kedua-dua halangan ini secara serentak, iaitu 'saluran (Nose)' sebagai jalan pintas untuk memasukkan 'sel imun yang diperkukuh (Cell)' dalam pendekatan inovatif.

Usaha manusia untuk mengatasi halangan darah-otak (BBB) telah berlangsung selama beberapa dekad. Kaedah yang melibatkan suntikan dos tinggi ubat antikanser menyebabkan toksisiti sistemik (supresi sumsum tulang, toksisiti hati), dan penggunaan mannitol untuk membuka BBB secara sementara mempunyai risiko edema otak. Baru-baru ini, teknologi untuk membuka BBB secara tempatan menggunakan ultrasound sedang dicuba, tetapi masih memerlukan peralatan dan prosedur yang rumit. Penghantaran dalam rongga hidung (Intranasal delivery) yang diperhatikan oleh pasukan Ahn Se-deban menggunakan satu-satunya saluran anatomi manusia yang menghubungkan persekitaran luar dengan sistem saraf pusat (CNS).

Epitelium olfaktori (Olfactory Epithelium) di bahagian atas rongga hidung mempunyai sel saraf penciuman yang terdedah. Axon sel saraf ini secara langsung dihubungkan ke bulbus olfaktori (Olfactory Bulb) di otak melalui lubang halus pada plat kribriform (Cribriform plate).

• Ruang perineural (Perineural Space): Ubat atau sel boleh bergerak ke dalam sel saraf (Intraneuronal), tetapi lebih mungkin bergerak melalui ruang perineural yang mengelilingi ikatan saraf. Ruang ini bersambung dengan ruang subarachnoid (Subarachnoid space) di mana cecair serebrospinal (CSF) mengalir, dan melaluinya, ia boleh memasuki cecair serebrospinal tanpa melalui halangan darah-otak.  

• Kelajuan: Penghantaran dalam saraf adalah proses perlahan yang memerlukan beberapa hari, sementara penghantaran sel luar (Extracellular transport) melalui ruang perineural berfungsi sebagai lebuh raya yang boleh mencapai tisu otak dalam beberapa puluh minit.

Jika saraf penciuman disambungkan ke bahagian depan otak (dekat lobus frontal), saraf trigeminal (Trigeminal Nerve) yang tersebar luas di seluruh mukosa hidung disambungkan ke bahagian tengah otak, iaitu batang otak (Brainstem) dan pons. Penyelidikan profesor Ahn bertujuan untuk menggunakan kedua-dua laluan ini untuk menghantar sel imun bukan sahaja ke bahagian depan otak tetapi juga ke tumor yang terletak jauh di dalam. Pasukan penyelidik telah mengesahkan kemungkinan ini melalui eksperimen haiwan sebelum pemilihan projek nasional ini. Dalam penyelidikan terdahulu, apabila ubat sel imun seperti CAR-T (sel T reseptor antigen chimeric) diberikan melalui rongga hidung, sel-sel ini bergerak dengan berkesan ke kawasan tumor otak dan menunjukkan kesan antitumor yang signifikan. Ini bukan sekadar penyebaran ubat, tetapi hasil ini mungkin berlaku kerana sel hidup menggunakan kemampuan 'pencarian (Homing)' untuk secara aktif mencari tumor mengikuti isyarat kemokina (Chemokine).

'Rawatan Sel Imun Melalui Pengangkatan (Adoptive Cell Therapy, ACT)' adalah kaedah rawatan di mana sel imun diekstrak dari tubuh pesakit, diperkukuh/dimodifikasi, dan kemudian disuntik semula. Pasukan profesor Ahn menggunakan sel yang direkayasa dengan tinggi yang sesuai dengan ciri glioblastoma, bukan sekadar sel imun biasa. Sel T CAR-T yang menunjukkan kesan luar biasa dalam kanser darah adalah sel T yang dilengkapi dengan reseptor (CAR) yang mengenali protein tertentu di permukaan sel kanser.

• Sasaran: Dalam kes glioblastoma, EGFRvIII (protein mutasi yang tidak terdapat dalam sel normal tetapi hanya wujud dalam glioblastoma) dan IL13Rα2 menjadi sasaran utama.  

• Kelebihan penghantaran dalam rongga hidung: Sel CAR-T yang diberikan secara intravena terperangkap di paru-paru atau hati (kesan pertama), tetapi dengan penghantaran dalam rongga hidung, ia boleh terus ke otak tanpa kehilangan sistemik, membolehkan kesan rawatan yang tinggi dengan dos yang lebih rendah.

Profesor Ahn juga telah memberi tumpuan kepada penyelidikan sel NK (Natural Killer) dan sel T gamma delta. Glioblastoma dapat menyembunyikan protein sasaran mereka (Antigen Loss) untuk mengelak serangan sel CAR-T, tetapi sel NK adalah sel imun semula jadi yang dapat menyerang sel kanser tanpa menghiraukan mekanisme pengelakan ini. Pasukan penyelidik sedang membangunkan platform yang dapat mengangkut pelbagai 'senjata' seperti CAR-T, NK, dan sel T gamma delta melalui laluan rongga hidung bergantung kepada ciri pesakit.

Salah satu pencapaian paling inovatif pasukan profesor Ahn adalah kaedah rawatan menggunakan sel stem yang direkayasa genetik. Menurut penyelidikan yang diterbitkan dalam jurnal antarabangsa Biomedicine & Pharmacotherapy pada tahun 2025, pasukan penyelidik telah memuatkan gen interleukin-12 (IL-12) ke dalam sel stem mesenkimal (MSC) yang mempunyai kemampuan tinggi untuk mencari tumor (Tumor-tropism).  

1. Mekanisme: MSC yang diberikan melalui rongga hidung atau secara tempatan menembusi jauh ke dalam tumor.

2. Tindakan: MSC mengeluarkan IL-12 di dalam tumor. IL-12 adalah sitokin pengaktif imun yang kuat, yang membangkitkan sel NK dan sel T yang sedang tidur di sekeliling untuk menyerang tumor.

3. Keputusan: Apabila kaedah ini digabungkan dengan penghalang imun PD-1, ia menunjukkan kadar remisi lengkap (Complete Remission) sebanyak 50% dalam model tikus, dan membuktikan kesan 'memori imunologi (Immunological Memory)' di mana sel kanser tidak berulang walaupun selepas suntikan semula.

Penyelidikan pasukan profesor Ahn bukanlah percubaan yang terasing, tetapi berada di barisan hadapan persaingan teknologi rawatan tumor otak generasi akan datang di seluruh dunia. Berbanding dengan pasukan penyelidik utama di Amerika Syarikat, pendekatan pasukan Hospital St. Mary Seoul berada dalam kedudukan yang unik dari segi 'non-invasif' dan 'rekayasa sel'.

Pada tahun 2025, penyelidik dari Universiti Pennsylvania mengumumkan hasil klinikal yang luar biasa dalam Nature Medicine. Mereka berjaya mengurangkan saiz tumor dengan memberikan 'CAR-T sasaran berganda (Dual-Target CAR-T)' yang menyerang EGFRvIII dan IL13Rα2 secara serentak kepada pesakit glioblastoma berulang.  

• Had: Pasukan Penn menggerudi lubang di tengkorak untuk menghantar sel ke otak dan memasukkan tiub yang dipanggil 'reservoir Ommaya (Ommaya reservoir)' untuk menyuntik secara langsung ke dalam ventrikel otak. Ini adalah kaedah penghantaran yang pasti tetapi memerlukan pembedahan, mempunyai risiko jangkitan, dan memberikan kesakitan yang besar kepada pesakit.  

• Perbandingan: Kaedah penghantaran dalam rongga hidung pasukan Ahn Se-deban mempunyai potensi untuk menjadi 'Game Changer' yang dapat memberikan kesan yang serupa tanpa pembedahan.

Pasukan penyelidik dari Universiti Washington mengumumkan hasil rawatan glioblastoma dengan memberikan nanopartikel yang dikenali sebagai 'Asid Nukleik Sfera (Spherical Nucleic Acids)' melalui rongga hidung dalam PNAS pada tahun 2025.  

• Pendekatan: Menggunakan nanopartikel emas yang dilapisi dengan bahan pengaktif imun untuk diberikan melalui rongga hidung, mengaktifkan persekitaran imun tumor otak.

• Perbandingan: Kaedah WashU memberi tumpuan kepada penghantaran 'ubat (nanopartikel)', sementara pasukan Ahn menghantar 'sel (Cell)'. Sel berbeza daripada ubat kerana ia dapat bergerak sendiri, membiak, dan bertindak balas terhadap perubahan tumor, menjadikannya lebih berpotensi untuk mengatasi persekitaran mikro glioblastoma yang kompleks.

Penyelidikan ini, yang dijalankan dengan sokongan Kementerian Sains dan Teknologi (300 juta won selama 3 tahun), memberi tumpuan untuk mendapatkan data konkrit untuk aplikasi klinikal melebihi eksperimen asas.

1. Pemetaan laluan (Mapping): Menggunakan sel imun yang ditandakan dengan fluoresen untuk secara visual menentukan laluan yang digunakan oleh sel semasa penghantaran dalam rongga hidung, sama ada melalui saraf penciuman atau saraf trigeminal, dan berapa banyak yang terkumpul di bahagian otak tertentu.  

2. Rekayasa sel: Menggabungkan teknologi untuk mengekspresikan protein yang membantu sel imun melekat dengan baik pada mukosa saraf atau bergerak lebih cepat melalui ruang perineural (contohnya: reseptor kemokina CXCR4, dll.). Ini bertujuan untuk mengelakkan sel daripada dibuang melalui hidung atau bersin dan memaksimumkan kecekapan pergerakan ke otak.  

3. Penilaian keselamatan dan toksisiti: Memastikan bahawa sel imun yang sampai ke otak tidak menyebabkan toksisiti saraf (Neurotoxicity) yang menyerang sel otak normal atau menyebabkan reaksi keradangan yang berlebihan.

Profesor Ahn menyatakan dalam wawancara bahawa "apabila penyelidikan ini ditetapkan, ia boleh berkembang menjadi 'platform universal' yang boleh digunakan bukan sahaja untuk glioblastoma tetapi juga untuk penyakit lain dalam sistem saraf pusat seperti kanser metastatik otak atau Alzheimer, Parkinson." Ini kerana teknologi untuk menghantar 'sel' ke otak secara tidak invasif boleh digunakan untuk menghantar sel stem untuk meremajakan saraf dalam penyakit otak degeneratif.

Glioblastoma telah menjadi kubur bagi banyak ubat baru selama beberapa dekad yang lalu. Halangan darah-otak yang kukuh dan ciri imunologi tumor sejuk telah melemahkan strategi antikanser yang sedia ada. Namun, 'Rawatan Sel Imun Melalui Penghantaran Dalam Rongga Hidung' oleh pasukan profesor Ahn Se-deban di Hospital St. Mary Seoul dianggap sebagai terobosan inovatif untuk mengatasi keadaan terhenti ini.

Jika penyelidikan ini berjaya dilaksanakan, masa depan seperti berikut akan terbuka.

1. Peningkatan kualiti hidup pesakit: Pesakit akan dapat menerima rawatan sel imun dalam bentuk semburan hidung atau titisan secara luar tanpa pembedahan berulang atau kemasukan ke hospital, yang akan mengurangkan penderitaan pesakit secara drastik.

2. Peningkatan keberkesanan rawatan: Dengan menyerang kawasan tumor otak dengan kepekatan tinggi sel imun secara langsung tanpa kesan sampingan sistemik yang berlaku semasa pemberian intravena, keberkesanan rawatan dapat dimaksimumkan.

3. Pencegahan berulang: Dengan pembentukan memori imun, kemungkinan untuk menghalang berulang, yang merupakan masalah terbesar glioblastoma, dapat dibuka.

Penyelidikan profesor Ahn bukan sekadar membangunkan ubat baru, tetapi juga menginovasi 'laluan' untuk penghantaran ubat dan merancang 'sel' yang dioptimumkan untuk laluan tersebut. Tempoh penyelidikan selama 3 tahun yang bermula pada tahun 2026 akan menjadi titik penting bagi Korea untuk melangkah ke hadapan sebagai 'First Mover' dalam bidang neuro-onkologi dunia. Kita kini menyaksikan titik perubahan dalam sejarah di mana glioblastoma yang dianggap sebagai penyakit tidak dapat disembuhkan berubah menjadi 'penyakit kronik yang boleh dikendalikan' atau 'penyakit yang boleh disembuhkan'.