Pengobatan Presisi Glioblastoma Melalui Pengiriman Sel Imun Adopsi di Saluran Hidung: Protokol Inovatif Tim Profesor Ahn Se-deban dari Rumah Sakit St. Mary Seoul

Otak manusia adalah organ yang secara biologis paling dilindungi dengan cermat, dan secara paradoks, karena mekanisme perlindungannya, tetap menjadi 'benteng yang tak terkalahkan' yang paling sulit diobati. Di antara semua itu, glioblastoma (Glioblastoma, GBM) diklasifikasikan sebagai tumor ganas yang paling mematikan dan merusak di bidang bedah saraf. Pada 2 Februari 2026, tim profesor Ahn Se-deban dari Rumah Sakit St. Mary Seoul terpilih untuk proyek 'Penelitian Pemula - Penelitian Perintis' dari Kementerian Ilmu Pengetahuan dan Teknologi dan memulai penelitian 'Terapi Sel Imun Adopsi Berbasis Pemberian Melalui Saluran Hidung', yang merupakan tantangan berani untuk menyelesaikan masalah sejarah pengobatan glioblastoma ini.

Glioblastoma adalah tumor otak ganas primer yang paling umum terjadi pada orang dewasa, menyumbang sekitar 15% dari semua tumor otak, dan sekitar 45-50% dari tumor otak ganas. Di dalam negeri, sekitar 5 orang per 100.000 penduduk terdiagnosis setiap tahun, dengan 600 hingga 800 pasien baru terdiagnosis setiap tahun.  

• Angka kelangsungan hidup yang sangat rendah: Meskipun terapi standar saat ini, yaitu 'kombinasi bedah dan radioterapi temozolomide (Stupp Protocol)', diterapkan secara aktif, rata-rata masa hidup pasien (Median Overall Survival) hanya 12-15 bulan. Angka kelangsungan hidup 5 tahun kurang dari 7-10%, yang menunjukkan bahwa ini adalah salah satu jenis kanker terburuk yang belum dapat ditaklukkan oleh kedokteran modern.  

• Angka kekambuhan yang tinggi: Glioblastoma menunjukkan pola pertumbuhan yang invasif, sehingga meskipun tumor yang terlihat diangkat sepenuhnya melalui operasi, sel kanker mikroskopis yang telah menyusup ke jaringan otak normal di sekitarnya tetap ada, dan lebih dari 90% pasien mengalami kekambuhan. Setelah kekambuhan, tidak ada terapi standar yang memadai, dan masa hidup berkurang menjadi beberapa bulan.  

Alasan kegagalan pengobatan glioblastoma disebabkan oleh dua hambatan besar.

1. Hambatan fisik (Blood-Brain Barrier, BBB): Sel endotel pembuluh darah otak terhubung dengan sambungan ketat (Tight Junction) yang rapat, sehingga memblokir lebih dari 98% zat dalam darah. Sebagian besar obat dengan berat molekul lebih dari 400 dalton (Da) tidak dapat melewati hambatan ini, terutama molekul besar seperti antibodi atau sel imun, yang memiliki tingkat pencapaian ke jaringan otak kurang dari 0,1% saat diberikan secara sistemik (injeksi intravena). Ini menyebabkan masalah 'gagal pengiriman', di mana meskipun obat antikanker yang kuat dikembangkan, tidak dapat dikirim ke dalam otak.  

2. Hambatan imunologis (Immunological Barrier): Glioblastoma adalah contoh 'tumor dingin (Cold Tumor)'. Di dalam tumor, penetrasi sel T sangat sedikit, dan sel tumor mengeluarkan zat penghambat imun yang kuat (seperti TGF-β) yang bahkan dapat melumpuhkan sel imun yang telah menyusup. Akibatnya, penghambat titik imun (seperti penghambat PD-1) yang menunjukkan efek luar biasa pada melanoma atau kanker paru-paru mengalami kegagalan yang menyedihkan dalam pengobatan glioblastoma secara tunggal.  

Penelitian tim profesor Ahn Se-deban menawarkan strategi inovatif untuk menghindari dan menyerang kedua hambatan ini secara bersamaan, yaitu pendekatan inovatif dengan memasukkan 'sel imun yang ditingkatkan (Cell)' melalui jalur alternatif yang disebut 'hidung (Nose)'.

Upaya manusia untuk mengatasi blood-brain barrier (BBB) telah berlangsung selama puluhan tahun. Metode dengan menyuntikkan dosis tinggi obat antikanker menyebabkan toksisitas sistemik (suppressi sumsum tulang, toksisitas hati), dan metode yang menggunakan mannitol untuk sementara membuka BBB memiliki risiko edema otak. Baru-baru ini, teknologi yang menggunakan ultrasound untuk membuka BBB secara lokal sedang dicoba, tetapi masih memerlukan peralatan dan prosedur yang rumit. Pemberian intranasal yang diperhatikan oleh tim profesor Ahn memanfaatkan satu-satunya jalur anatomi di tubuh manusia yang menghubungkan lingkungan eksternal dengan sistem saraf pusat (CNS) secara langsung.

Epitel olfaktori di bagian atas rongga hidung memiliki sel saraf penciuman yang terpapar. Aksoplasma dari sel saraf ini terhubung langsung ke bulb olfaktori di otak melalui lubang-lubang kecil di cribriform plate.

• Ruang perineural (Perineural Space): Obat atau sel dapat bergerak ke dalam sel saraf (Intraneuronal), tetapi lebih mungkin bergerak melalui ruang perineural yang mengelilingi bundel saraf. Ruang ini terhubung dengan ruang subaraknoid di mana cairan serebrospinal (CSF) mengalir, sehingga jika melewati ruang ini, dapat masuk ke dalam cairan serebrospinal tanpa melewati blood-brain barrier.  

• Kecepatan: Transportasi di dalam saraf adalah proses lambat yang memakan waktu beberapa hari, sementara transportasi ekstraseluler melalui ruang perineural dapat mencapai jaringan otak dalam waktu puluhan menit, berfungsi sebagai jalan raya.

Jika saraf penciuman terhubung ke bagian depan otak (dekat lobus frontal), saraf trigeminal yang tersebar luas di seluruh mukosa hidung terhubung ke bagian pusat otak, yaitu batang otak (Brainstem) dan pons. Penelitian profesor Ahn bertujuan untuk memanfaatkan kedua jalur ini untuk mengirimkan sel imun tidak hanya ke bagian depan otak tetapi juga ke tumor yang terletak jauh di dalam. Tim penelitian telah memverifikasi kemungkinan ini melalui percobaan hewan sebelum terpilih untuk proyek nasional ini. Dalam penelitian sebelumnya, ketika terapi sel imun seperti CAR-T (sel T dengan reseptor antigen chimeric) diberikan melalui saluran hidung, sel-sel ini berhasil bermigrasi ke area tumor otak dan menunjukkan efek antitumor yang signifikan. Ini bukan hanya karena obat yang menyebar, tetapi karena sel hidup yang menggunakan kemampuan 'homing' untuk secara aktif mencari tumor mengikuti sinyal kemokin (Chemokine).

'Terapi Sel Imun Adopsi (Adoptive Cell Therapy, ACT)' adalah metode pengobatan di mana sel imun diekstraksi dari tubuh pasien, diperkuat/dimodifikasi, dan kemudian disuntikkan kembali. Tim profesor Ahn menggunakan sel yang direkayasa secara tinggi, bukan sekadar sel imun, yang disesuaikan dengan karakteristik glioblastoma. Sel CAR-T yang menunjukkan efek luar biasa pada kanker darah adalah sel T yang dilengkapi dengan reseptor (CAR) yang mengenali protein tertentu di permukaan sel kanker.

• Target: Dalam kasus glioblastoma, EGFRvIII (protein mutasi yang tidak ada pada sel normal dan hanya ada pada glioblastoma) atau IL13Rα2 menjadi target utama.  

• Keuntungan pemberian intranasal: Sel CAR-T yang diberikan secara intravena terjebak di paru-paru atau hati (efek first-pass), tetapi saat diberikan melalui saluran hidung, dapat langsung menuju otak tanpa kehilangan sistemik, sehingga dapat diharapkan efek pengobatan yang tinggi dengan dosis yang lebih rendah.

Profesor Ahn juga telah fokus pada penelitian sel NK (Natural Killer) dan sel T gamma delta. Glioblastoma dapat menyembunyikan protein targetnya (Antigen Loss) untuk menghindari serangan sel CAR-T, tetapi sel NK adalah sel imun bawaan yang dapat menyerang sel kanker tanpa memperhatikan mekanisme penghindaran ini. Tim penelitian sedang membangun platform yang dapat mengangkut berbagai 'senjata' seperti CAR-T, NK, dan sel T gamma delta melalui jalur hidung sesuai dengan karakteristik pasien.

Salah satu pencapaian paling orisinal tim profesor Ahn adalah metode pengobatan menggunakan sel punca yang dimodifikasi genetik. Menurut penelitian yang diterbitkan di jurnal internasional Biomedicine & Pharmacotherapy pada tahun 2025, tim penelitian telah memuat gen interleukin-12 (IL-12) ke dalam sel punca mesenkimal (MSC) yang memiliki kemampuan tinggi untuk mencari tumor (Tumor-tropism).  

1. Mechanism: MSC yang diberikan melalui saluran hidung atau secara lokal dapat menembus jauh ke dalam tumor.

2. Action: MSC mengeluarkan IL-12 di dalam tumor. IL-12 adalah sitokin pengaktif imun yang kuat, yang membangunkan sel NK dan sel T yang tertidur di sekitarnya untuk menyerang tumor.

3. Hasil: Ketika metode ini digabungkan dengan penghambat titik imun PD-1, menunjukkan tingkat remisi lengkap (Complete Remission) sebesar 50% pada model tikus, dan bahkan membuktikan efek 'memori imunologis (Immunological Memory)' di mana sel kanker tidak kambuh setelah disuntikkan kembali setelah pengobatan selesai.

Penelitian tim profesor Ahn bukanlah upaya terisolasi, tetapi berada di garis depan kompetisi teknologi pengobatan tumor otak generasi berikutnya di seluruh dunia. Jika dibandingkan dengan tim penelitian utama di Amerika Serikat, pendekatan tim Rumah Sakit St. Mary Seoul memiliki posisi yang unik dalam hal 'non-invasif' dan 'rekayasa sel'.

Pada tahun 2025, tim peneliti dari Universitas Pennsylvania mengumumkan hasil klinis yang revolusioner di Nature Medicine. Mereka berhasil mengurangi ukuran tumor dengan memberikan 'CAR-T dual-target' yang menyerang EGFRvIII dan IL13Rα2 secara bersamaan kepada pasien glioblastoma yang kambuh.  

• Limitations: Tim Penn melakukan suntikan langsung ke ventrikel otak dengan memasukkan tabung yang disebut 'reservoir Ommaya' setelah membuat lubang di tengkorak untuk mengirimkan sel ke otak. Ini adalah metode pengiriman yang pasti, tetapi memerlukan operasi, memiliki risiko infeksi, dan menyebabkan penderitaan besar bagi pasien.  

• Comparison: Metode pemberian intranasal tim Ahn memiliki potensi untuk menjadi 'Game Changer' yang dapat memberikan efek serupa tanpa memerlukan operasi bedah.

Tim peneliti dari Universitas Washington mengumumkan hasil pengobatan glioblastoma dengan memberikan nanopartikel yang disebut 'Asam Nukleat Spherical' melalui saluran hidung di PNAS pada tahun 2025.  

• Approach: Menggunakan nanopartikel emas yang dilapisi dengan zat aktif imun untuk diberikan melalui saluran hidung, mengaktifkan lingkungan imun tumor otak.

• Comparison: Metode WashU berfokus pada pengiriman 'obat (nanopartikel)', sementara tim Ahn mengirimkan 'sel (Cell)'. Sel, berbeda dengan obat, dapat bergerak sendiri, berkembang biak, dan merespons perubahan tumor, sehingga mungkin lebih menguntungkan dalam mengatasi mikro lingkungan glioblastoma yang kompleks.

Penelitian ini, yang didukung oleh Kementerian Ilmu Pengetahuan dan Teknologi (300 juta won selama 3 tahun), berfokus pada mendapatkan data konkret untuk penerapan klinis di luar eksperimen dasar.

1. Pemetaan Jalur (Mapping): Menggunakan sel imun yang diberi label fluoresen untuk secara visual mengidentifikasi jalur mana yang paling sering digunakan oleh sel saat diberikan melalui saluran hidung, serta seberapa banyak sel tersebut terakumulasi di bagian mana dari otak.  

2. Rekayasa Sel: Menggabungkan teknologi untuk mengekspresikan protein yang membantu sel imun menempel dengan baik pada mukosa saraf atau bergerak lebih cepat melalui ruang perineural (misalnya, reseptor kemokin CXCR4). Ini bertujuan untuk mencegah sel terbuang karena ingus atau bersin dan memaksimalkan efisiensi pergerakan ke otak.  

3. Evaluasi Keamanan dan Toksisitas: Memverifikasi apakah sel imun yang mencapai otak tidak menyebabkan neurotoksisitas (Neurotoxicity) dengan menyerang sel otak normal atau menyebabkan reaksi inflamasi yang berlebihan.

Profesor Ahn menyatakan dalam sebuah wawancara, "Jika penelitian ini berhasil, ini dapat berkembang menjadi 'platform universal' yang dapat diterapkan tidak hanya untuk glioblastoma tetapi juga untuk penyakit sistem saraf pusat lainnya seperti kanker metastasis otak, Alzheimer, dan Parkinson. Teknologi untuk mengirimkan 'sel' ke otak secara non-bedah dapat diterapkan dengan cara yang sama untuk mengirimkan sel punca untuk meregenerasi saraf dalam penyakit otak degeneratif."

Glioblastoma telah menjadi kuburan bagi banyak obat baru selama beberapa dekade terakhir. Blood-brain barrier yang kokoh dan karakteristik imunologis tumor dingin telah melumpuhkan strategi antikanker yang ada. Namun, 'terapi sel imun adopsi berbasis pemberian intranasal' dari tim profesor Ahn di Rumah Sakit St. Mary Seoul dianggap sebagai terobosan inovatif untuk mengatasi kebuntuan ini.

Jika penelitian ini berhasil, masa depan berikut akan terbuka.

1. Peningkatan Kualitas Hidup Pasien: Pasien dapat menerima terapi sel imun dalam bentuk semprotan hidung atau tetes di luar rumah sakit tanpa perlu operasi berulang atau rawat inap, sehingga mengurangi penderitaan pasien secara drastis.

2. Peningkatan Efisiensi Pengobatan: Dengan menyerang area tumor otak dengan konsentrasi tinggi sel imun secara langsung tanpa efek samping sistemik yang terjadi saat pemberian intravena, efektivitas pengobatan dapat dimaksimalkan.

3. Pencegahan Kekambuhan: Ada kemungkinan untuk secara fundamental memblokir kekambuhan, masalah terbesar glioblastoma, melalui pembentukan memori imun.

Penelitian profesor Ahn adalah pendekatan konvergen yang tidak hanya mengembangkan obat baru, tetapi juga menginovasi 'jalur' pengiriman obat dan merancang 'sel' yang dioptimalkan untuk jalur tersebut. Periode penelitian selama 3 tahun yang dimulai pada tahun 2026 akan menjadi titik penting bagi Korea untuk melompat sebagai 'First Mover' di bidang neuro-onkologi dunia. Kita sekarang menyaksikan titik belok sejarah di mana glioblastoma yang dianggap sebagai penyakit yang tidak dapat disembuhkan berubah menjadi 'penyakit kronis yang dapat dikelola' atau 'penyakit yang dapat disembuhkan'.