Præcisionsbehandling af glioblastom gennem intranasal levering af adopterede immunceller: Innovativ protokol fra professor Ans Devan's team på Seoul St. Mary's Hospital

Den menneskelige hjerne er biologisk set det mest sofistikerede beskyttede organ og, paradoksalt nok, på grund af dens beskyttelsesmekanisme, forbliver den den sværeste at behandle, en 'uindtagelig fæstning'. Blandt disse er glioblastom (Glioblastoma, GBM) klassificeret som den mest dødelige og destruktive maligne tumor inden for neurokirurgi. Den 2. februar 2026 blev professor Ans Devan's team fra Seoul St. Mary's Hospital udvalgt til Ministeriet for Videnskab og Teknologi's 'Ny Forsker - Pionerforskning' projekt og påbegyndte forskningen 'Intranasal administration baseret på adopterede immuncellebehandling', som er en dristig udfordring for at løse denne historiske udfordring i behandlingen af glioblastom.

Glioblastom er den mest almindelige primære maligne hjerntumor, der opstår hos voksne, og udgør cirka 15% af alle hjerntumorer, og blandt maligne hjerntumorer udgør den cirka 45-50%. I Korea opstår det med en hastighed på cirka 5 personer pr. 100.000 indbyggere om året, og der diagnosticeres årligt 600-800 nye patienter.  

• Ekstremt lav overlevelsesrate: Selvom den nuværende standardbehandling, 'postoperativ temozolomid (Temozolomide) kemoradioterapi (Stupp-protokol)', aktivt anvendes, er den gennemsnitlige overlevelsesperiode (Median Overall Survival) kun 12-15 måneder. 5-års overlevelsesraten er under 7-10%, hvilket indikerer, at det er en af de værste kræftformer, som moderne medicin ikke har overvundet.  

• Høj tilbagefaldsrate: Glioblastom viser et invasivt vækstmønster, så selvom den synlige tumor fjernes kirurgisk, forbliver mikroskopiske kræftceller, der er trængt ind i det omkringliggende normale hjernevæv, hvilket resulterer i, at over 90% af patienterne oplever tilbagefald. Efter tilbagefald er der ingen passende standardbehandling, og overlevelsesperioden forkortes til flere måneder.  

Årsagen til, at behandlingen af glioblastom gentagne gange fejler, skyldes to enorme barrierer.

1. Fysisk barriere (Blood-Brain Barrier, BBB): Hjerneblodkarens endothelceller er forbundet med tætte forbindelser (Tight Junction), der blokerer over 98% af stofferne i blodet. De fleste lægemidler med en molekylvægt på over 400 dalton (Da) kan ikke passere denne barriere, og især store molekyler som antistofbehandlinger eller immunceller har en hjernevævsadgangsrate på under 0,1% ved systemisk administration (intravenøs injektion). Dette skaber et 'leveringsfejl'-problem, selv når kraftige kræftmidler udvikles.  

2. Immunologisk barriere: Glioblastom er en repræsentant for 'kolde tumorer'. Der er få T-celler, der trænger ind i tumoren, og tumorcellerne udskiller kraftige immunhæmmende stoffer (TGF-β osv.), der lammer selv de infiltrerede immunceller. Dette har resulteret i, at immuncheckpoint-hæmmere (PD-1-hæmmere osv.), der har vist mirakuløse effekter i melanom eller lungekræft, har lidt katastrofale fiaskoer i monoterapi for glioblastom.  

Professor Ans Devan's forskning præsenterer en innovativ tilgang, der omgår og rammer disse to barrierer samtidig, nemlig 'Næse (Nose)' som en omvej til at indsætte 'forstærkede immunceller (Cell)'.

Menneskehedens bestræbelser på at overvinde blod-hjerne-barrieren (BBB) har varet i årtier. Metoden med at sprøjte højdosis kemoterapi har forårsaget systemisk toksicitet (knoglemarvsundertrykkelse, leverskade), og metoden med at bruge mannitol til midlertidigt at åbne BBB har haft risiko for hjerneødem. For nylig er der blevet forsøgt teknologier til lokalt at åbne BBB ved hjælp af ultralyd, men det kræver stadig udstyr og komplekse procedurer. Professor Ans Devan's fokus på intranasal administration (Intranasal delivery) udnytter den eneste anatomiske passage, hvor det ydre miljø er direkte forbundet med centralnervesystemet (CNS).

Den olfaktoriske epitel i den øverste del af næsen (Olfactory Epithelium) har eksponeret olfaktoriske nerveceller. Axonerne (Axon) af disse nerveceller er direkte forbundet til hjernens olfaktoriske bulbus (Olfactory Bulb) gennem små huller i cribriformpladen (Cribriform plate).

• Perineural rum: Lægemidler eller celler kan bevæge sig ind i nervecellerne (Intraneuronal), men det er mere sandsynligt, at de bevæger sig gennem det perineurale rum, der omgiver nervebundter. Dette rum er kontinuerligt med det subaraknoidale rum (Subarachnoid space), hvor cerebrospinalvæsken (CSF) strømmer, så når de passerer her, kan de komme ind i cerebrospinalvæsken uden at passere blod-hjerne-barrieren.  

• Hastighed: Transport inden i nervecellerne er en langsom proces, der tager flere dage, mens ekstracellulær transport gennem det perineurale rum kan fungere som en motorvej, der når hjernevævet inden for få minutter.

Hvis de olfaktoriske nerver forbinder til den forreste del af hjernen (nær frontallappen), forbinder den trigeminale nerve (Trigeminal Nerve), der er bredt distribueret over hele næseslimhinden, til hjernens centrale del, hjernestammen (Brainstem) og pons. Professor Ans Devan's forskning har til formål at levere immunceller til både den forreste del af hjernen og tumorer, der ligger dybt inde. Forskningsholdet har allerede bekræftet muligheden gennem dyreforsøg før denne nationale projektudvælgelse. I tidligere forskning, da immuncellebehandlinger som CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-celler) blev administreret intranasalt, blev det bekræftet, at disse celler effektivt migrerede til hjerntumorområdet og viste signifikante antitumoreffekter. Dette er muligt, fordi det ikke blot er lægemidler, der spreder sig, men levende celler, der aktivt søger efter tumoren ved at følge kemokinesignaler (Chemokine) gennem deres 'homing'-kapacitet.

'Adopteret immuncellebehandling (Adoptive Cell Therapy, ACT)' er en behandlingsmetode, hvor immunceller udtrækkes fra patientens krop, forstærkes/ændres og derefter genindsættes. Professor Ans Devan's team bruger ikke blot almindelige immunceller, men højt ingeniørarbejdede celler, der er tilpasset glioblastoms egenskaber. De nyligt udviklede CAR-T-celler, der har vist mirakuløse effekter i blodkræft, er T-celler, der har fået indsat receptorer (CAR), der genkender specifikke proteiner på overfladen af kræftceller.

• Mål: I tilfælde af glioblastom er EGFRvIII (et muteret protein, der ikke findes i normale celler, men kun i glioblastom) eller IL13Rα2 de primære mål.  

• Fordele ved intranasal administration: CAR-T-celler, der administreres intravenøst, har problemer med at blive fanget i lungerne eller leveren (First-pass effect), men ved intranasal administration kan de direkte nå hjernen uden systemisk tab, hvilket muliggør højere terapeutiske effekter med lavere doser.

Professor Ans Devan har også fokuseret på forskning i NK-celler (naturlige dræberceller) og gamma-delta T-celler. Glioblastom kan skjule sine målproteiner (Antigen Loss) for at undgå angreb fra CAR-T-celler, men NK-celler er medfødte immunceller, der kan angribe kræftceller, uanset disse undvigelsesmekanismer. Forskningsholdet opbygger en platform, der kan transportere forskellige 'våben' som CAR-T, NK, gamma-delta T-celler gennem næsevejen, afhængigt af patientens karakteristika.

En af professor Ans Devan's mest originale præstationer er behandlingsmetoden ved hjælp af 'genmodificerede stamceller'. Ifølge en undersøgelse offentliggjort i 2025 i det internationale tidsskrift Biomedicine & Pharmacotherapy, har forskningsholdet udstyret mesenkymale stamceller (MSC), der har en fremragende evne til at finde tumorer (Tumor-tropism), med interleukin-12 (IL-12) genet.  

1. Mekanisme: MSC, der er administreret intranasalt eller lokalt, trænger dybt ind i tumoren.

2. Virkningsmekanisme: MSC udskiller IL-12 inde i tumoren. IL-12 er en kraftfuld immunaktiverende cytokin, der vækker de omkringliggende sovende NK-celler og T-celler til at angribe tumoren.

3. Resultater: Når denne behandling blev kombineret med PD-1 immuncheckpoint-hæmmere, viste den en 50% komplet remission (Complete Remission) rate i musemodeller, og der blev også bekræftet en 'immunhukommelse (Immunological Memory)' effekt, hvor kræftceller ikke relaterede sig til tilbagefald efter behandlingen var afsluttet.

Professor Ans Devan's forskning er ikke en isoleret indsats, men er i frontlinjen af den globale konkurrence om næste generations hjerntumorbehandlingsteknologier. Sammenlignet med førende forskerhold i USA indtager Seoul St. Mary's Hospital teamets tilgang en unik position i kombinationen af 'ikke-invasiv' og 'celleengineering'.

I 2025 offentliggjorde forskere fra University of Pennsylvania banebrydende kliniske resultater i Nature Medicine. De administrerede 'dual-target (Dual-Target) CAR-T', der ramte både EGFRvIII og IL13Rα2 til patienter med tilbagefaldende glioblastom, og lykkedes med at reducere tumorstørrelsen.  

• Begrænsninger: Penn-holdet borede huller i kraniet for at sende celler til hjernen og indsatte et rør kaldet 'Ommaya reservoir' for direkte injektion i ventriklerne. Dette er en sikker leveringsmetode, men kræver kirurgi, indebærer infektionsrisiko og forårsager stor smerte for patienten.  

• Sammenligning: Ans Devan-holdets intranasale administrationsmetode har potentiale til at være en 'Game Changer', der kan opnå lignende effekter uden kirurgiske indgreb.

Forskningsholdet fra University of Washington offentliggjorde i 2025 i PNAS resultaterne af at administrere nanopartikler kaldet 'spherical nucleic acids' intranasalt for at behandle glioblastom.  

• Tilgang: Guldnanopartikler blev belagt med immunaktiverende stoffer og administreret intranasalt for at aktivere immunmiljøet i hjerntumoren.

• Sammenligning: WashU's metode fokuserer på 'lægemiddel (nanopartikler)' levering, mens Ans Devan-holdet leverer 'celler (Cell)'. Celler er, i modsætning til lægemidler, i stand til at bevæge sig selv, formere sig og reagere på tumorens ændringer, hvilket kan være mere fordelagtigt for at overvinde det komplekse mikromiljø af glioblastom.

Denne forskning, der modtager støtte fra Ministeriet for Videnskab og Teknologi (300 millioner KRW over 3 år), fokuserer på at sikre konkrete data til klinisk anvendelse ud over grundlæggende eksperimenter.

1. Rute-mapping: Ved hjælp af fluorescerende mærkede immunceller vil det blive visuelt kortlagt, hvilken rute cellerne primært bruger mellem olfaktoriske nerver og trigeminale nerver under intranasal administration, og hvor meget de akkumuleres i forskellige dele af hjernen.  

2. Celleengineering: Teknologier, der overudtrykker proteiner (f.eks. chemokine receptor CXCR4), der hjælper immuncellernes overflade med at vedhæfte sig næreslimhinden eller bevæge sig hurtigere gennem det perineurale rum, vil blive integreret. Dette er for at forhindre, at cellerne udskilles gennem næseflåd eller nysen og maksimere effektiviteten af bevægelsen til hjernen.  

3. Sikkerheds- og toksicitetsvurdering: Det vil blive verificeret, om de immunceller, der når hjernen, forårsager neurotoksicitet ved at angribe normale hjerneceller eller udløse overdrevne inflammatoriske reaktioner.

Professor Ans Devan sagde i et interview: "Når denne forskning er etableret, kan den udvikle sig til en 'universel platform', der kan anvendes ikke kun til glioblastom, men også til andre centralnervesygdomme som hjerne metastaser, Alzheimers og Parkinsons sygdom." Teknologien til at sende 'celler' ikke-kirurgisk til hjernen kan også anvendes til at levere stamceller til degenerative hjernesygdomme for at regenerere nerver.

Glioblastom har været en grav for utallige nye lægemidler i de sidste årtier. Den uindtagelige blod-hjerne-barriere og de immunologiske egenskaber ved kolde tumorer har undermineret eksisterende kræftstrategier. Men professor Ans Devan's 'intranasal administration baseret på adopterede immuncellebehandling' vurderes som en innovativ løsning til at bryde denne fastlåste situation.

Hvis denne forskning gennemføres med succes, vil følgende fremtid åbne sig.

1. Forbedring af patientens livskvalitet: Uden gentagne kraniotomier eller indlæggelser vil patienter kunne modtage immuncellebehandling i form af næsespray eller dråber ambulant, hvilket vil reducere patientens lidelse betydeligt.

2. Øget behandlingseffektivitet: Uden systemiske bivirkninger, der opstår ved intravenøs administration, kan den terapeutiske effekt maksimeres ved direkte at ramme hjerntumorområdet med en høj koncentration af immunceller.

3. Forebyggelse af tilbagefald: Der åbnes mulighed for at blokere tilbagefald, som er det største problem ved glioblastom, gennem dannelse af immunhukommelse.

Professor Ans Devan's forskning er ikke blot at udvikle nye lægemidler, men en fusioneret tilgang til at innovere 'ruten' til at levere lægemidler og designe 'celler', der er optimeret til denne rute. Den treårige forskningsperiode, der starter i 2026, vil være et vigtigt vendepunkt for Korea til at springe frem som 'First Mover' inden for global neuro-onkologi. Vi er nu vidner til et historisk vendepunkt, hvor glioblastom, der tidligere blev betragtet som en uhelbredelig sygdom, kan blive en 'håndterbar kronisk sygdom' eller en 'helbredelig sygdom'.