Precisionsbehandling av glioblastom genom intranasal leverans av adopterade immunförsvarsceller: Innovativt protokoll från professor Ansdevan och hans team vid St. Marys sjukhus i Seoul

Människans hjärna är det biologiskt mest sofistikerade skyddade organet och, paradoxalt nog, på grund av dess skyddsmekanismer förblir det en av de svåraste att behandla, en 'oförstörbar fästning'. Bland dessa är glioblastom (Glioblastoma, GBM) klassificerat som den mest dödliga och destruktiva maligna tumören inom neurokirurgi. Den 2 februari 2026, blev professor Ansdevan och hans team vid St. Marys sjukhus i Seoul utvalda för projektet 'Adopterad immunförsvarscellbehandling baserad på intranasal administrering' av ministeriet för vetenskap och teknik, vilket är en djärv utmaning för att lösa den historiska utmaningen med behandling av glioblastom.

Glioblastom är den vanligaste primära maligna hjärntumören som uppstår hos vuxna, och utgör cirka 15% av alla hjärntumörer, och cirka 45-50% av maligna hjärntumörer. I Korea inträffar det med en frekvens av cirka 5 personer per 100 000 invånare årligen, med 600-800 nya patienter som diagnostiseras varje år.  

• Extremt låg överlevnadsgrad: Trots att den nuvarande standardbehandlingen, 'postoperativ temozolomid (Temozolomide) kemoterapi och strålbehandling (Stupp-protokollet)', genomförs aktivt, är den genomsnittliga överlevnadstiden (Median Overall Survival) endast 12-15 månader. Femårsöverlevnaden är mindre än 7-10%, vilket indikerar att det är en av de värsta cancerformerna som modern medicin inte har kunnat övervinna.  

• Hög återfallsfrekvens: Glioblastom uppvisar ett invasivt tillväxtmönster, vilket innebär att även om den synliga tumören avlägsnas kirurgiskt, kvarstår mikroskopiska cancerceller som har trängt in i den omgivande normala hjärnvävnaden, vilket gör att över 90% av patienterna upplever återfall. Efter återfall finns det ingen lämplig standardbehandling, och överlevnadstiden förkortas till månader.  

Anledningen till att behandlingen av glioblastom misslyckas upprepade gånger beror på två stora hinder.

1. Fysisk barriär (Blood-Brain Barrier, BBB): Hjärnans blodkärlsepitelceller är kopplade med täta kopplingar (Tight Junction) som blockerar mer än 98% av ämnena i blodet. De flesta läkemedel med en molekylvikt över 400 dalton (Da) kan inte passera denna barriär, och särskilt stora molekyler som antikroppsbehandlingar eller immunförsvarsceller når en penetrationsgrad på mindre än 0,1% i hjärnvävnaden vid systemisk administrering (intravenös injektion). Detta orsakar problemet med 'leveransmisslyckande', även om kraftfulla cancerläkemedel utvecklas.  

2. Immunologisk barriär (Immunological Barrier): Glioblastom är en typisk 'kall tumör (Cold Tumor)'. Det finns få T-celler som tränger in i tumören, och tumörcellerna utsöndrar kraftfulla immunosuppressiva ämnen (som TGF-β) som neutraliserar även de infiltrerade immunförsvarscellerna. Detta har lett till att immuncheckpoint-hämmare (som PD-1-hämmare) som har visat mirakulösa effekter vid melanom eller lungcancer har misslyckats katastrofalt i ensamma behandlingar av glioblastom.  

Professor Ansdevans forskning föreslår en strategi för att samtidigt kringgå och attackera dessa två barriärer, det vill säga en innovativ metod för att införa 'förstärkta immunförsvarsceller (Cell)' genom en omväg som kallas 'näsa (Nose)'.

Mänsklighetens ansträngningar för att övervinna blod-hjärnbarriären (BBB) har pågått i flera decennier. Att hälla in högdos kemoterapi har orsakat systemisk toxicitet (benmärgsdepression, leverskador), och metoden att tillfälligt öppna BBB med mannitol (Mannitol) har inneburit risk för hjärnödem. Nyligen har tekniker för att lokalt öppna BBB med ultraljud prövats, men det kräver fortfarande utrustning och komplicerade procedurer. Professor Ansdevan har uppmärksammat intranasal administrering, som utnyttjar den enda anatomiska vägen där den externa miljön och centrala nervsystemet (CNS) är direkt kopplade.

I den övre näshålan finns olfaktorisk epitel (Olfactory Epithelium) där olfaktoriska nervceller är exponerade. Axonerna (Axon) av dessa nervceller är direkt kopplade till hjärnans olfaktoriska bulb (Olfactory Bulb) genom små hål i den kribriforma plattan (Cribriform plate).

• Nervperineuralrum (Perineural Space): Läkemedel eller celler kan röra sig inuti nervceller (Intraneuronal), men det är mer sannolikt att de rör sig genom det nervperineurala rummet (Perineural space) som omger nervbuntarna. Detta rum är kontinuerligt med det subaraknoidala rummet (Subarachnoid space) där cerebrospinalvätska (CSF) flödar, och genom att passera här kan de komma in i cerebrospinalvätskan utan att passera blod-hjärnbarriären.  

• Hastighet: Transport inuti nerven är en långsam process som tar flera dagar, medan extracellulär transport genom det nervperineurala rummet (Extracellular transport) fungerar som en motorväg som kan nå hjärnvävnaden inom några minuter.

Om olfaktoriska nerver kopplas till den främre delen av hjärnan (i närheten av frontalloben), kopplas den trigeminala nerven (Trigeminal Nerve) som är brett distribuerad över hela nässlemhinnan till hjärnstammen (Brainstem) och pons. Professor Ansdevans forskning syftar till att utnyttja båda dessa vägar för att leverera immunförsvarsceller till både den främre delen av hjärnan och tumörer som ligger djupt inne. Forskningsgruppen har redan verifierat möjligheten genom djurförsök innan denna nationella projektutlysning. I tidigare studier har det bekräftats att immunförsvarsceller som CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-celler) effektivt migrerar (Migration) till hjärntumörområdet och visar signifikanta antitumörseffekter när de administreras intranasalt. Detta beror på att det inte bara handlar om att läkemedel sprids, utan att levande celler aktivt söker sig till tumören genom att utnyttja sin 'homing'-förmåga (Homing) i enlighet med kemokinsignaler (Chemokine).

'Adopterad immunförsvarscellbehandling (Adoptive Cell Therapy, ACT)' är en behandlingsmetod där immunförsvarsceller extraheras från patientens kropp, förstärks/omformas och sedan återinförs. Professor Ansdevans team använder celler som är högst ingenjörsmässigt anpassade till glioblastoms egenskaper, snarare än vanliga immunförsvarsceller. De CAR-T-celler som nyligen visat mirakulösa effekter vid blodcancer är T-celler som har utrustats med receptorer (CAR) som känner igen specifika proteiner på cancercellernas yta.

• Mål: För glioblastom är EGFRvIII (en mutationsprotein som inte finns i normala celler men endast i glioblastom) och IL13Rα2 huvudmålen.  

• Fördelar med intranasal administrering: CAR-T-celler som administreras intravenöst har problem med att fastna i lungor eller lever (First-pass effect), men vid intranasal administrering kan de direkt nå hjärnan utan systemisk förlust, vilket möjliggör hög terapeutisk effekt även vid låga doser.

Professor Ansdevan har också fokuserat på forskning om NK-celler (naturliga mördarceller) och gamma-delta T-celler. Glioblastom kan dölja sina målproteiner (Antigen Loss) för att undvika attack från CAR-T-celler, men NK-celler är medfödda immunförsvarsceller som kan attackera cancerceller oavsett dessa undvikande mekanismer. Forskningsgruppen bygger en plattform som kan leverera olika 'vapen' som CAR-T, NK och gamma-delta T-celler genom den intranasala vägen beroende på patientens egenskaper.

En av professor Ansdevans mest originella prestationer är behandlingsmetoden som använder genmodifierade stamceller. Enligt en studie publicerad i den internationella tidskriften Biomedicine & Pharmacotherapy 2025, har forskargruppen utrustat mesenkymala stamceller (MSC) med interleukin-12 (IL-12) genen, vilket ger dem en utmärkt förmåga att söka sig till tumörer (Tumor-tropism).  

1. Mekanism: MSC som administreras intranasalt eller lokalt tränger djupt in i tumören.

2. Verkan: MSC utsöndrar IL-12 inuti tumören. IL-12 är en kraftfull immunaktiverande cytokine som väcker de sovande NK-cellerna och T-cellerna i omgivningen för att attackera tumören.

3. Resultat: När denna behandling kombinerades med PD-1 immuncheckpoint-hämmare visade den en 50% fullständig remission (Complete Remission) hos musmodeller, och bevisade även en 'immunologisk minnes'-effekt där cancerceller inte återkom ens efter att de återinfördes efter avslutad behandling.

Professor Ansdevans forskning är inte en isolerad insats, utan ligger i framkant av den globala tävlingen om nästa generations hjärntumörbehandlingstekniker. Jämfört med ledande forskargrupper i USA, har teamet vid St. Marys sjukhus i Seoul en unik position när det gäller kombinationen av 'icke-invasiv' och 'cellteknik'.

År 2025 publicerade forskare vid University of Pennsylvania banbrytande kliniska resultat i Nature Medicine. De lyckades minska tumörstorleken genom att administrera 'dual-target (Dual-Target) CAR-T' som attackerar både EGFRvIII och IL13Rα2 till patienter med återkommande glioblastom.  

• Begränsningar: Penn-teamet borrade hål i kraniet för att skicka celler till hjärnan och införde en kateter som kallas 'Ommaya-reservoir' för att injicera direkt i hjärnventriklarna. Detta är en säker leveransmetod, men kräver kirurgi, med risk för infektion och orsakar stort obehag för patienten.  

• Jämförelse: Ansdevan-teamets intranasala administreringsmetod har potential att bli en 'Game Changer' som kan ge liknande effekter utan kirurgiska ingrepp.

Forskare vid University of Washington publicerade 2025 i PNAS resultat av att behandla glioblastom genom att administrera nanopartiklar kallade 'spherical nucleic acids' intranasalt.  

• Metod: Immunaktiverande ämnen belades på guldnanopartiklar och administrerades intranasalt för att aktivera immunmiljön i hjärntumören.

• Jämförelse: WashUs metod fokuserade på 'läkemedels (nanopartiklar)' leverans, medan Ansdevan-teamet levererar 'celler (Cell)'. Celler är levande behandlingar som kan röra sig, föröka sig och reagera på förändringar i tumören, vilket kan ge en fördel i att övervinna den komplexa mikromiljön av glioblastom.

Denna forskning, som stöds av ministeriet för vetenskap och teknik (300 miljoner won under tre år), syftar till att gå bortom grundläggande experiment och fokusera på att skaffa konkreta data för klinisk tillämpning.

1. Vägmappning (Mapping): Genom att använda fluorescerande märkta immunförsvarsceller kommer forskarna visuellt att identifiera vilken väg cellerna huvudsakligen använder mellan olfaktoriska nerver och trigeminala nerver vid intranasal administrering, samt hur mycket de ackumuleras i olika delar av hjärnan.  

2. Cellteknik: Tekniker som överuttrycker proteiner (t.ex. chemokine receptor CXCR4) på immunförsvarscellernas yta för att hjälpa dem att fästa bättre vid nervslemhinnan eller röra sig snabbare genom det nervperineurala rummet kommer att integreras. Detta syftar till att förhindra att cellerna avlägsnas genom snuva eller nysningar och maximera effektiviteten av deras rörelse mot hjärnan.  

3. Säkerhets- och toxicitetsbedömning: Det kommer att verifieras om immunförsvarsceller som når hjärnan orsakar neurotoxicitet (Neurotoxicity) genom att attackera normala hjärnceller eller orsakar överdrivna inflammatoriska reaktioner.

Professor Ansdevan sa i en intervju: "Om denna forskning etableras kan den utvecklas till en 'universell plattform' som kan tillämpas inte bara på glioblastom utan också på andra centrala nervsystemsjukdomar som hjärnmetastaser, Alzheimers och Parkinsons sjukdom." Tekniken att icke-invasivt skicka 'celler' till hjärnan kan också tillämpas för att leverera stamceller för att regenerera nerver vid degenerativa hjärnsjukdomar.

Glioblastom har varit en grav för otaliga nya läkemedel under de senaste decennierna. Den järnhårda blod-hjärnbarriären och de immunologiska egenskaperna hos kalla tumörer har undergrävt befintliga cancerstrategier. Men professor Ansdevan och hans team vid St. Marys sjukhus i Seoul's 'adopterade immunförsvarscellbehandling baserad på intranasal administrering' bedöms som en innovativ genombrott för att bryta denna dödläge.

Om denna forskning genomförs framgångsrikt kan en framtid öppnas där:

1. Förbättrad livskvalitet för patienter: Utan upprepade kraniotomier eller sjukhusvistelser kan patienter få immunförsvarscellbehandling i form av nässpray eller droppbehandling på poliklinik, vilket avsevärt minskar deras lidande.

2. Ökad behandlings effektivitet: Genom att direkt träffa hjärntumörområdet med hög koncentration av immunförsvarsceller utan systemiska biverkningar som uppstår vid intravenös administrering kan den terapeutiska effekten maximeras.

3. Förebyggande av återfall: Genom att skapa immunologiskt minne kan möjligheten öppnas för att helt blockera återfall, vilket är det största problemet med glioblastom.

Professor Ansdevans forskning är en fusionell ansats som inte bara handlar om att utveckla nya läkemedel, utan också om att innovera 'vägar' för läkemedelsleverans och designa 'celler' som är optimerade för dessa vägar. Den treåriga forskningsperioden som börjar 2026 kommer att bli en viktig vändpunkt för Korea att kunna kliva fram som 'First Mover' inom det globala neuro-onkologiska området. Vi bevittnar nu en historisk vändpunkt där glioblastom, som tidigare ansågs obotligt, kan bli en 'hanterbar kronisk sjukdom' eller en 'botbar sjukdom'.