Precizno lečenje glioblastoma putem intranazalne isporuke adoptivnih imunoloških ćelija: Inovativni protokol tima profesora Ansdavana iz bolnice St. Marija u Seulu

Ljudski mozak je biološki najsofisticiraniji zaštićeni organ, a paradoksalno, zbog mehanizama zaštite, ostaje najteže lečiv 'nepristupačna tvrđava'. Među njima, glioblastom (Glioblastoma, GBM) se klasifikuje kao najfatalniji i najrazorniji maligni tumor u oblasti neurohirurgije. 2. februara 2026. godine, tim profesora Ansdavana iz neurohirurgije bolnice St. Marija u Seulu, izabran je za projekat 'Novi istraživački - pionirski istraživački' od strane Ministarstva nauke i informacionih tehnologija, započeo je istraživanje 'adoptivne imunološke terapije zasnovane na intranazalnoj primeni' kao hrabar izazov za rešavanje istorijskog problema lečenja glioblastoma.

Glioblastom je najčešći primarni maligni tumor mozga kod odraslih, čini oko 15% svih tumora mozga, a među malignim tumorima mozga čini oko 45-50%. U zemlji, godišnje se javlja otprilike 5 osoba na 100.000 stanovnika, a svake godine se dijagnostikuje 600-800 novih pacijenata.  

• Ekstremno niska stopa preživljavanja: Čak i kada se aktivno primenjuje trenutni standardni tretman 'kombinovana terapija hirurškog uklanjanja i temozolomida (Temozolomide) (Stupp protokol)', prosečno vreme preživljavanja pacijenata (medijana ukupnog preživljavanja) iznosi samo 12-15 meseci. Petogodišnja stopa preživljavanja je manja od 7-10%, što sugeriše da je to jedan od najgorih tipova raka koje moderna medicina nije uspela da savlada.  

• Visoka stopa recidiva: Glioblastom pokazuje invazivni obrazac rasta, tako da čak i kada se svi vidljivi tumori uklone hirurški, ostaju mikroskopske kancerogene ćelije koje su prodrle u okolno normalno moždano tkivo, a više od 90% pacijenata doživi recidiv. Nakon recidiva, ne postoji odgovarajući standardni tretman, a vreme preživljavanja se skraćuje na nekoliko meseci.  

Razlozi za neuspjeh u lečenju glioblastoma su dva velika zida.

1. Fizička barijera (Krvno-mozganska barijera, BBB): Endotelne ćelije krvnih sudova u mozgu su povezane gustim međusobnim vezama (Tight Junction), blokirajući više od 98% supstanci u krvi. Većina lekova sa molekularnom težinom većom od 400 daltona (Da) ne može proći kroz ovu barijeru, a posebno veliki molekuli kao što su antitela ili imunološke ćelije imaju stopu dostizanja moždanog parenhima manju od 0,1% kada se primenjuju sistemski (intravenozno). Ovo izaziva problem 'neuspešne isporuke', čak i kada su razvijeni moćni antikancerogeni lekovi.  

2. Imunološka barijera: Glioblastom je tipičan 'hladan tumor'. Unutar tumora je malo infiltracije T-ćelija, a tumorske ćelije luče snažne imunološke supstance (TGF-β itd.) koje čak i infiltrirane imunološke ćelije neutralizuju. Zbog toga su imunološki inhibitori (PD-1 inhibitori itd.) koji su pokazali neverovatne efekte kod melanoma ili raka pluća doživeli katastrofalni neuspeh u monoterapiji glioblastoma.  

Istraživanje tima profesora Ansdavana predstavlja inovativni pristup koji istovremeno zaobilazi i napada ova dva zida, tj. 'nosom (Nose)' kao obilaznicu za isporuku 'pojačanih imunoloških ćelija (Cell)'.

Napori čovečanstva da prevaziđe krvno-mozgansku barijeru (BBB) traju decenijama. Metoda primene visokih doza antikancerogenih lekova izazvala je sistemsku toksičnost (supresija koštane srži, toksičnost jetre), dok je metoda privremenog otvaranja BBB pomoću manitola (Mannitol) nosila rizik od cerebralnog edema. U poslednje vreme, tehnologija koja koristi ultrazvuk za lokalno otvaranje BBB je pokušana, ali i dalje zahteva opremu i složene procedure. Tim profesora Ansdavana se fokusira na intranazalnu primenu (Intranazal delivery), koristeći jedini anatomski prolaz koji direktno povezuje spoljašnje okruženje i centralni nervni sistem (CNS).

U gornjem delu nosne šupljine, olfaktorna epitelna tkiva (Olfactory Epithelium) su izložena olfaktornim nervnim ćelijama. Aksoni ovih nervnih ćelija direktno su povezani sa olfaktornim bulbom (Olfactory Bulb) mozga kroz sitasti deo (Cribriform plate) sa sitnim rupama.

• Perineuralni prostor: Lekovi ili ćelije mogu se kretati unutar nervnih ćelija (Intraneuronal), ali je verovatnije da će se kretati kroz perineuralni prostor (Perineural space) koji okružuje nervne snopove. Ovaj prostor je povezan sa subarahnoidnim prostorom (Subarachnoid space) u kojem teče cerebrospinalna tečnost (CSF), tako da prolazak kroz ovaj prostor omogućava ulazak u cerebrospinalnu tečnost bez prolaska kroz krvno-mozgansku barijeru.  

• Brzina: Transport unutar nerva je spor proces koji traje nekoliko dana, dok transport ćelija kroz perineuralni prostor (Extracellular transport) može delovati kao autoput koji može stići do moždanog tkiva za nekoliko desetina minuta.

Ako se olfaktorni nerv povezuje sa prednjim delom mozga (u blizini frontalnog režnja), trigeminalni nerv (Trigeminal Nerve) koji se široko distribuira po celoj nosnoj sluznici povezuje se sa centralnim delom mozga, odnosno sa moždanim stablom (Brainstem) i ponsom (Pons). Istraživanje profesora Ansdavana ima za cilj da isporuči imunološke ćelije ne samo u prednji deo mozga, već i do tumora smeštenih duboko unutar. Tim je već potvrdio mogućnost kroz eksperimentalne studije na životinjama pre nego što je izabran za ovaj nacionalni projekat. U prethodnim istraživanjima, kada su imunološke terapije kao što su CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cells) primenjene intranazalno, potvrđeno je da se ove ćelije efikasno kreću (Migration) ka području tumora u mozgu i pokazuju značajne antitumorske efekte. Ovo je moguće jer se ne radi samo o difuziji lekova, već se koriste sposobnosti živih ćelija da aktivno traže tumor prateći hemokine (Chemokine) u procesu poznatom kao 'homing'.

'Adoptivna imunološka terapija (Adoptive Cell Therapy, ACT)' je metoda koja uključuje ekstrakciju imunoloških ćelija iz tela pacijenta, njihovo jačanje/izmenu i ponovnu primenu. Tim profesora Ansdavana koristi visoko inženjerisane ćelije koje su prilagođene karakteristikama glioblastoma, a ne jednostavne imunološke ćelije. Nedavno su CAR-T ćelije, koje su pokazale neverovatne efekte u lečenju krvnih raka, opremljene receptorima (CAR) koji prepoznaju specifične proteine na površini kancerogenih ćelija.

• Cilj: U slučaju glioblastoma, EGFRvIII (mutantni protein koji nije prisutan u normalnim ćelijama, već samo u glioblastomu) ili IL13Rα2 su glavni ciljevi.  

• Prednosti intranazalne primene: CAR-T ćelije primenjene intravenozno često se zarobe u plućima ili jetri (First-pass effect), dok intranazalna primena omogućava direktan pristup mozgu bez sistemskih gubitaka, što može rezultirati visokim terapijskim efektima čak i pri malim dozama.

Profesor Ansdavan se takođe fokusira na istraživanje NK ćelija (prirodnih ubica) i gama-delta T ćelija. Glioblastom može sakriti svoje ciljne proteine (Antigen Loss) kako bi izbegao napad CAR-T ćelija, dok NK ćelije mogu napasti kancerogene ćelije ignorirajući mehanizme izbegavanja. Tim istražuje platformu koja može isporučiti različite 'oružje' kao što su CAR-T, NK, gama-delta T ćelije kroz intranazalni put, u zavisnosti od karakteristika pacijenta.

Jedan od najinovativnijih rezultata tima profesora Ansdavana je 'terapija genetski modifikovanim matičnim ćelijama'. Prema istraživanju objavljenom 2025. godine u međunarodnom časopisu Biomedicine & Pharmacotherapy, tim je opremio mezenske matične ćelije (MSC) sa interleukin-12 (IL-12) genima, koji imaju izvanrednu sposobnost da traže tumore (Tumor-tropism).  

1. Mehanizam: Intranazalno ili lokalno primenjene MSC prodiru duboko u tumor.

2. Delovanje: MSC luče IL-12 unutar tumora. IL-12 je snažan imunološki aktivni citokin koji budi uspavane NK ćelije i T ćelije u okolini da napadnu tumor.

3. Rezultati: Kada je ova terapija kombinovana sa PD-1 imunološkim inhibitorima, pokazala je 50% stopu potpunog remisije (Complete Remission) u modelima na miševima, a čak je i nakon završetka terapije, ponovna primena kancerogenih ćelija nije dovela do recidiva, što dokazuje efekat 'imunološke memorije (Immunological Memory)'.

Istraživanje tima profesora Ansdavana nije izolovano, već se nalazi na čelu globalne konkurencije za sledeću generaciju tehnologija lečenja tumora mozga. U poređenju sa vodećim istraživačkim timovima u Sjedinjenim Američkim Državama, pristup tima bolnice St. Marija u Seulu zauzima jedinstvenu poziciju u kombinaciji 'neinvazivnosti' i 'inženjeringa ćelija'.

U 2025. godini, istraživači sa Univerziteta Pensilvanija objavili su revolucionarne kliničke rezultate u Nature Medicine. Primena 'dvojne ciljne (Dual-Target) CAR-T' terapije koja istovremeno napada EGFRvIII i IL13Rα2 kod pacijenata sa recidivnim glioblastomom dovela je do smanjenja veličine tumora.  

• Ograničenja: Tim Penn je morao da napravi rupu u lobanji kako bi poslao ćelije u mozak, ubacujući cev pod nazivom 'Ommaya rezervoar (Ommaya reservoir)' za direktnu injekciju u moždanu šupljinu. Ovo je siguran način isporuke, ali zahteva hiruršku intervenciju, nosi rizik od infekcije i uzrokuje veliku patnju pacijentima.  

• Poređenje: Intranazalna metoda tima Ansdavana ima potencijal da postane 'Game Changer' koji može postići slične efekte bez hirurške intervencije.

Istraživački tim sa Univerziteta Vašington objavio je 2025. godine u PNAS rezultate lečenja glioblastoma primenom nanočestica poznatih kao 'sferne nukleinske kiseline (Spherical Nucleic Acids)' intranazalno.  

• Pristup: Zlato nanočestice su prekrivene imunološki aktivnim supstancama i primenjene intranazalno, aktivirajući imunološko okruženje tumora u mozgu.

• Poređenje: Metoda WashU fokusira se na isporuku 'lekova (nanočestica)', dok tim Ansdavana isporučuje 'ćelije (Cell)'. Ćelije, za razliku od lekova, mogu se same kretati, razmnožavati i reagovati na promene u tumoru, što može biti povoljnije za prevazilaženje složenog mikrookruženja glioblastoma.

Ovo istraživanje, koje se sprovodi uz podršku Ministarstva nauke i informacionih tehnologija (300 miliona wona tokom 3 godine), fokusira se na sticanje konkretnih podataka za kliničku primenu, prevazilazeći osnovne eksperimente.

1. Mapiranje puteva (Mapping): Korišćenjem fluorescentno obeleženih imunoloških ćelija, vizuelno se utvrđuje koji put ćelije koriste prilikom intranazalne primene, između olfaktornog nerva i trigeminalnog nerva, i koliko se akumuliraju u različitim delovima mozga.  

2. Inženjering ćelija: Tehnologija koja omogućava prekomernu ekspresiju proteina (npr. chemokine receptor CXCR4) na površini imunoloških ćelija, kako bi se olakšalo njihovo vezivanje za nervnu sluznicu ili brže kretanje kroz perineuralni prostor. Ovo je kako bi se sprečilo da ćelije budu izbačene zbog curenja nosa ili kijanja i maksimizovala efikasnost kretanja ka mozgu.  

3. Procena sigurnosti i toksičnosti: Proverava se da li imunološke ćelije koje su stigle do mozga izazivaju neurotoksičnost (Neurotoxicity) ili prekomerne upalne reakcije napadajući normalne moždane ćelije.

Profesor Ansdavan je u intervjuu izjavio: "Kada se ovo istraživanje uspostavi, može se razviti u 'univerzalnu platformu' koja se može primeniti ne samo na glioblastom, već i na druge bolesti centralnog nervnog sistema kao što su mozak metastaze ili Alchajmerova i Parkinsonova bolest." Tehnologija slanja 'ćelija' u mozak bez hirurške intervencije može se takođe primeniti za isporuku matičnih ćelija za regeneraciju nerva kod degenerativnih bolesti mozga.

Glioblastom je bio grobnica za mnoge nove lekove tokom poslednjih nekoliko decenija. Krvno-mozganska barijera kao čelična tvrđava i imunološke karakteristike 'hladnog tumora' su oslabile postojeće antikancerogene strategije. Međutim, 'adoptivna imunološka terapija zasnovana na intranazalnoj primeni' tima profesora Ansdavana iz bolnice St. Marija u Seulu se smatra inovativnim probojem koji može prevazići ovu pat poziciju.

Ako se ovo istraživanje uspešno sprovede, otvoriće se sledeća budućnost.

1. Poboljšanje kvaliteta života pacijenata: Bez ponovljenih operacija ili hospitalizacija, pacijenti će moći da primaju imunološku terapiju u obliku intranazalnog spreja ili kapi, što će drastično smanjiti njihovu patnju.

2. Povećanje efikasnosti lečenja: Maksimizacija terapijskog efekta direktnim napadom na područje tumora sa visokim koncentracijama imunoloških ćelija bez sistemskih nuspojava koje se javljaju pri intravenoznoj primeni.

3. Prevencija recidiva: Otvorena je mogućnost da se kroz formiranje imunološke memorije suštinski blokira najveći problem glioblastoma, a to je recidiv.

Istraživanje profesora Ansdavana predstavlja fuzijski pristup koji ne samo da razvija nove lekove, već inovira 'puteve' isporuke i dizajnira 'ćelije' optimizovane za te puteve. Trogodišnji istraživački period koji počinje 2026. godine biće važna prekretnica za Koreju da postane 'First Mover' u globalnoj oblasti neuroonkologije. Sada svedočimo prekretnici u istoriji, gde se glioblastom, koji je bio neizlečiv, menja u 'upravljivu hroničnu bolest' ili 'izlečivu bolest'.