Точная терапия глиобластомы через доставку адоптивных иммунных клеток в носовую полость: Инновационный протокол команды профессора Ансдева из больницы Сеул Сент Мэри

Мозг человека является биологически самым тщательно защищенным органом и, парадоксально, из-за своих защитных механизмов остается "неприступной крепостью", что делает лечение наиболее сложным. Среди них глиобластома (Glioblastoma, GBM) классифицируется как наиболее смертоносная и разрушительная злокачественная опухоль в области нейрохирургии. 2 февраля 2026 года команда профессора Ансдева из нейрохирургии больницы Сеул Сент Мэри была выбрана для проекта "Молодые исследователи - Исследования на переднем крае" Министерства науки и ИТ, начав исследование "Доставка адоптивных иммунных клеток через нос" как смелый вызов для решения исторической проблемы лечения глиобластомы.

Глиобластома является наиболее распространенной первичной злокачественной опухолью мозга у взрослых, составляя около 15% всех опухолей мозга и около 45-50% среди злокачественных опухолей мозга. В стране она возникает примерно у 5 человек на 100 000 населения в год, и ежегодно диагностируется от 600 до 800 новых пациентов.  

• Крайне низкая выживаемость: Даже при активном применении стандартного метода лечения "Хирургия с последующей химиотерапией темозоломидом (Temozolomide) и радиотерапией (Протокол Ступпа)", средняя продолжительность жизни пациентов составляет всего 12-15 месяцев. Пятилетняя выживаемость составляет менее 7-10%, что указывает на то, что это один из самых сложных видов рака, который современная медицина не смогла победить.  

• Высокий уровень рецидивов: Глиобластома демонстрирует инвазивный рост, поэтому даже если видимая опухоль удалена хирургически, остаются микроскопические раковые клетки, проникающие в окружающие нормальные мозговые ткани, и более 90% пациентов сталкиваются с рецидивом. После рецидива нет адекватного стандартного метода лечения, и продолжительность жизни сокращается до нескольких месяцев.  

Причины неудач в лечении глиобластомы связаны с двумя основными барьерами.

1. Физический барьер (Кровеносно-мозговой барьер, BBB): Эндотелиальные клетки мозговых сосудов соединены плотными соединениями (Tight Junction), которые блокируют более 98% веществ в крови. Большинство лекарств с молекулярной массой более 400 дальтон (Da) не могут пройти через этот барьер, особенно крупные молекулы, такие как антитела или иммунные клетки, при системном введении (внутривенно) достигают мозговой ткани менее чем на 0,1%. Это вызывает проблему "неудачи доставки", даже если мощные противораковые препараты разработаны, их нельзя доставить в мозг.  

2. Иммунологический барьер: Глиобластома является типичной "холодной опухолью". Внутри опухоли проникает мало Т-клеток, а опухолевые клетки выделяют мощные иммунные подавляющие вещества (такие как TGF-β), которые нейтрализуют даже проникающие иммунные клетки. В результате иммунные контрольные точки (такие как PD-1 ингибиторы), которые показали чудесные результаты при меланоме или раке легких, потерпели ужасные неудачи при лечении глиобластомы.  

Исследование команды профессора Ансдева предлагает стратегию, которая одновременно обходит и атакует оба этих барьера, то есть инновационный подход, при котором "усиленные иммунные клетки (Cell)" вводятся через обходной путь, называемый "носом (Nose)".

Усилия человечества по преодолению кровеносно-мозгового барьера (BBB) продолжаются десятилетиями. Метод введения высоких доз противораковых препаратов вызывает системную токсичность (угнетение костного мозга, токсичность для печени), а использование маннитола (Mannitol) для временного открытия BBB связано с риском отека мозга. В последнее время были предприняты попытки открыть BBB локально с помощью ультразвука, но это все еще требует оборудования и сложных процедур. Команда профессора Ансдева обратила внимание на носовую доставку (Intranasal delivery), которая использует единственный анатомический путь, соединяющий внешнюю среду и центральную нервную систему (ЦНС).

В верхней части носа обонятельный эпителий (Olfactory Epithelium) содержит обонятельные нейроны. Аксон этих нейронов напрямую соединяется с обонятельной луковицей (Olfactory Bulb) мозга через мелкие отверстия решетчатой кости (Cribriform plate).

• Перинеуральное пространство (Perineural Space): Лекарства или клетки могут перемещаться внутрь нейронов (Intraneuronal), но с большей вероятностью они будут перемещаться через перинеуральное пространство, окружающее нервные пучки. Это пространство связано с субарахноидальным пространством (Subarachnoid space), где течет спинномозговая жидкость (CSF), и проходя через него, можно попасть в спинномозговую жидкость, не проходя через кровеносно-мозговой барьер.  

• Скорость: Транспортировка внутри нейронов - это медленный процесс, который занимает несколько дней, в то время как экстрацеллюлярный транспорт через перинеуральное пространство может достигать мозговой ткани за считанные минуты.

Если обонятельные нервы соединяются с передней частью мозга (в области лобной доли), то тройной нерв (Trigeminal Nerve), широко распределенный по всей носовой слизистой, соединяется с центральной частью мозга, стволом мозга (Brainstem) и мостом (Pons). Исследование профессора Ансдева нацелено на использование обоих этих путей для доставки иммунных клеток не только в переднюю часть мозга, но и в глубоко расположенные опухоли. Команда уже проверила возможность этого в экспериментах на животных до выбора этого государственного проекта. В предшествующем исследовании было установлено, что при введении иммунных клеток, таких как CAR-T (химерные антигенные рецепторные Т-клетки), через нос, эти клетки эффективно мигрируют (Migration) к области опухоли мозга и демонстрируют значительный противоопухолевый эффект. Это возможно не просто из-за диффузии препарата, а благодаря тому, что живые клетки используют свою способность "находить" опухоль, следуя сигналам хемокинов (Chemokine) - "хоминг (Homing)".

"Адоптивная клеточная терапия (Adoptive Cell Therapy, ACT)" - это метод лечения, при котором иммунные клетки извлекаются из организма пациента, усиливаются/модифицируются и затем повторно вводятся. Команда профессора Ансдева использует не простые иммунные клетки, а высоко инженерные клетки, соответствующие характеристикам глиобластомы. Недавно CAR-T клетки, которые показали чудесные результаты при раке крови, были оснащены рецепторами (CAR), которые распознают специфические белки на поверхности раковых клеток.

• Цель: В случае глиобластомы основными целями являются EGFRvIII (мутационный белок, отсутствующий в нормальных клетках и присутствующий только в глиобластоме) и IL13Rα2.  

• Преимущества носовой доставки: CAR-T клетки, введенные внутривенно, могут застревать в легких или печени (эффект первого прохождения), но при носовой доставке они могут напрямую попасть в мозг без потерь, что позволяет ожидать высокой терапевтической эффективности даже при низких дозах.

Профессор Ансдева также сосредоточил свои усилия на исследовании NK-клеток (естественных киллеров) и гамма-дельта Т-клеток. Глиобластома может скрывать свои целевые белки (Antigen Loss), чтобы избежать атаки CAR-T клеток, но NK-клетки - это врожденные иммунные клетки, которые могут атаковать раковые клетки, игнорируя эти механизмы уклонения. Команда работает над созданием платформы, которая может использовать различные "орудия", такие как CAR-T, NK и гамма-дельта Т-клетки, через носовой путь в зависимости от характеристик пациента.

Одним из самых оригинальных достижений команды профессора Ансдева является метод лечения с использованием генетически модифицированных стволовых клеток. Согласно исследованию, опубликованному в международном журнале Biomedicine & Pharmacotherapy в 2025 году, команда внедрила ген интерлейкина-12 (IL-12) в мезенхимальные стволовые клетки (MSC), обладающие выдающейся способностью находить опухоли (Tumor-tropism).  

1. Механизм: MSC, введенные через нос или локально, проникают глубоко в опухоль.

2. Действие: MSC выделяют IL-12 внутри опухоли. IL-12 является мощным иммуностимулирующим цитокином, который пробуждает спящие NK-клетки и Т-клетки вокруг, заставляя их атаковать опухоль.

3. Результаты: При сочетании этого метода с ингибиторами иммунных контрольных точек PD-1 была достигнута 50% полная ремиссия (Complete Remission) у моделей на мышах, и даже после повторного введения раковых клеток после завершения лечения не наблюдалось рецидивов, что подтвердило эффект "иммунной памяти (Immunological Memory)".

Исследование команды профессора Ансдева не является изолированной попыткой, а находится на переднем крае глобальной конкуренции технологий лечения опухолей мозга следующего поколения. По сравнению с ведущими исследовательскими группами в США, подход команды больницы Сеул Сент Мэри занимает уникальную позицию в сочетании "неинвазивности" и "клеточной инженерии".

В 2025 году исследователи Университета Пенсильвании опубликовали революционные клинические результаты в Nature Medicine. Они успешно применили "двойной таргетный (Dual-Target) CAR-T", который одновременно нацеливается на EGFRvIII и IL13Rα2, для уменьшения размера опухоли у пациентов с рецидивирующей глиобластомой.  

• Ограничения: Команда Penn пробила череп, чтобы отправить клетки в мозг, вставив трубку, называемую "резервуаром Омая (Ommaya reservoir)", для прямой инъекции в мозговые желудочки. Это надежный метод доставки, но требует хирургического вмешательства, несет риск инфекции и причиняет пациенту значительную боль.  

• Сравнение: Метод носовой доставки команды Ансдева имеет потенциал стать "Game Changer", который может достичь аналогичных эффектов без хирургического вмешательства.

Исследовательская группа Университета Вашингтона в 2025 году опубликовала результаты лечения глиобластомы с помощью нано-частиц "сферических нуклеиновых кислот (Spherical Nucleic Acids)" через нос в PNAS.  

• Подход: Иммунноактивные вещества были покрыты золотыми наночастицами и введены через нос, активируя иммунную среду опухоли мозга.

• Сравнение: Метод WashU сосредоточен на доставке "лекарств (наночастиц)" , в то время как команда Ансдева доставляет "клетки (Cell)". Клетки, в отличие от лекарств, могут перемещаться самостоятельно, размножаться и реагировать на изменения опухоли, что может быть более выгодным для преодоления сложной микроокружения глиобластомы.

Это исследование, финансируемое Министерством науки и ИТ (300 миллионов вон на 3 года), сосредоточено на получении конкретных данных для клинического применения, выходящих за рамки базовых экспериментов.

1. Картирование путей (Mapping): С использованием флуоресцентно меченых иммунных клеток визуально определяют, какой путь (обонятельный нерв или тройной нерв) в основном используется клетками при носовой доставке и в каких областях мозга они накапливаются.  

2. Клеточная инженерия: Внедряют технологии, которые помогают белкам (например, хемокиновым рецепторам CXCR4 и др.) хорошо прикрепляться к нервной слизистой или быстрее перемещаться через перинеуральное пространство. Это необходимо для предотвращения выброса клеток из-за насморка или чихания и максимизации эффективности их перемещения в мозг.  

3. Оценка безопасности и токсичности: Проверяют, не вызывает ли иммунные клетки, достигшие мозга, нейротоксичность (Neurotoxicity) или чрезмерные воспалительные реакции, атакующие нормальные мозговые клетки.

Профессор Ансдева в интервью заявил: "Если это исследование будет установлено, оно может развиться в универсальную платформу, применимую не только для глиобластомы, но и для других заболеваний центральной нервной системы, таких как метастатический рак мозга или болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона". Технология доставки "клеток", а не "лекарств" в мозг без хирургического вмешательства также может быть применена для доставки стволовых клеток для регенерации нервов при дегенеративных заболеваниях мозга.

Глиобластома на протяжении десятилетий была могилой для множества новых лекарств. Кровеносно-мозговой барьер и иммунологические характеристики "холодной опухоли" нейтрализовали существующие противораковые стратегии. Однако "адоптивная клеточная терапия на основе носовой доставки" команды профессора Ансдева из больницы Сеул Сент Мэри рассматривается как инновационный прорыв, способный преодолеть это тупиковое состояние.

Если это исследование будет успешно выполнено, откроется следующее будущее.

1. Улучшение качества жизни пациентов: Без повторных операций или госпитализаций пациенты смогут получать терапию иммунными клетками в амбулаторных условиях в виде носового спрея или капель, что значительно снизит их страдания.

2. Увеличение эффективности лечения: Максимизация терапевтического эффекта за счет прямого удара по области опухоли мозга высокими концентрациями иммунных клеток без системных побочных эффектов, возникающих при внутривенном введении.

3. Предотвращение рецидивов: Открывается возможность полностью блокировать рецидивы, которые являются главной проблемой глиобластомы, через формирование иммунной памяти.

Исследование профессора Ансдева представляет собой не просто разработку нового лекарства, а интегративный подход к инновации "пути" доставки лекарств и дизайну "клеток", оптимизированных для этого пути. Трехлетний период исследования, начинающийся в 2026 году, станет важной вехой для Кореи, чтобы стать "первопроходцем" в области нейроонкологии в мире. Мы сейчас являемся свидетелями исторического поворота, когда глиобластома, считавшаяся неизлечимой болезнью, превращается в "управляемое хроническое заболевание" или "излечимое заболевание".