Tratamento de Precisão do Glioblastoma Através da Entrega Intranasal de Células Imunes Adotivas: Protocolo Inovador da Equipe do Professor An Steban do Hospital St. Mary de Seul

O cérebro humano é o órgão biologicamente mais sofisticado e, paradoxalmente, devido a seus mecanismos de proteção, permanece como a 'fortaleza inexpugnável' mais difícil de tratar. Entre eles, o glioblastoma (Glioblastoma, GBM) é classificado como o tumor maligno mais letal e destrutivo na área da neurocirurgia. Em 2 de fevereiro de 2026, a equipe do professor An Steban do Hospital St. Mary de Seul foi selecionada para o projeto de 'Pesquisa de Inovação - Pesquisa Pioneira' do Ministério da Ciência e Tecnologia da Coreia, iniciando a pesquisa sobre 'Terapia Imune Adotiva Baseada em Administração Intranasal', um ousado desafio para resolver o histórico dilema do tratamento do glioblastoma.

O glioblastoma é o tumor cerebral maligno primário mais comum em adultos, representando cerca de 15% de todos os tumores cerebrais e cerca de 45-50% dos tumores malignos. Na Coreia do Sul, ocorre em cerca de 5 pessoas a cada 100.000 habitantes anualmente, com 600 a 800 novos pacientes diagnosticados a cada ano.  

• Taxa de sobrevivência extremamente baixa: Mesmo com a implementação ativa do tratamento padrão atual, que é a 'quimioterapia e radioterapia combinadas com Temozolomida (Protocolo Stupp)', a média de sobrevida dos pacientes (Sobrevida Global Mediana) é de apenas 12 a 15 meses. A taxa de sobrevivência em 5 anos é inferior a 7-10%, o que sugere que é um dos piores tipos de câncer que a medicina moderna não conseguiu conquistar.  

• Alta taxa de recidiva: O glioblastoma apresenta um padrão de crescimento invasivo, portanto, mesmo que o tumor visível seja completamente removido cirurgicamente, células cancerígenas microscópicas que invadiram o tecido cerebral normal circundante permanecem, resultando em mais de 90% dos pacientes experimentando recidivas. Após a recidiva, não há tratamento padrão adequado, e a sobrevida é reduzida a meses.  

As razões pelas quais o tratamento do glioblastoma falha repetidamente são devido a duas enormes barreiras.

1. Barreira física (Blood-Brain Barrier, BBB): As células endoteliais dos vasos cerebrais estão conectadas por junções apertadas (Tight Junctions), bloqueando mais de 98% das substâncias no sangue. A maioria dos medicamentos com peso molecular superior a 400 daltons (Da) não consegue atravessar essa barreira, e especialmente grandes moléculas como anticorpos ou células imunes têm uma taxa de chegada ao tecido cerebral inferior a 0,1% quando administradas sistemicamente (por via intravenosa). Isso causa o problema de 'falha na entrega', onde mesmo que potentes agentes anticâncer sejam desenvolvidos, não podem ser entregues ao cérebro.  

2. Barreira imunológica (Immunological Barrier): O glioblastoma é um exemplo clássico de 'tumor frio (Cold Tumor)'. Há pouca infiltração de células T dentro do tumor, e as células tumorais secretam potentes substâncias imunossupressoras (como TGF-β), neutralizando até mesmo as células imunes que conseguiram infiltrar. Como resultado, os inibidores de pontos de verificação imunológicos (como os inibidores de PD-1), que mostraram efeitos milagrosos em melanomas ou câncer de pulmão, falharam miseravelmente no tratamento isolado do glioblastoma.  

A pesquisa da equipe do professor An Steban propõe uma estratégia que contorna e ataca essas duas barreiras simultaneamente, ou seja, uma abordagem inovadora que introduz células imunes 'reforçadas' através de um desvio chamado 'Nose'.

Os esforços da humanidade para superar a barreira hematoencefálica (BBB) têm ocorrido por décadas. A administração de altas doses de agentes anticâncer causou toxicidade sistêmica (supressão da medula óssea, toxicidade hepática), e a utilização de manitol para abrir temporariamente a BBB apresenta o risco de edema cerebral. Recentemente, técnicas que utilizam ultrassom para abrir localmente a BBB têm sido tentadas, mas ainda requerem equipamentos e procedimentos complexos. A administração intranasal, que a equipe do professor An Steban destacou, utiliza o único canal anatômico do corpo humano que conecta diretamente o ambiente externo ao sistema nervoso central (SNC).

O epitélio olfatório na parte superior da cavidade nasal contém células nervosas olfativas expostas. O axônio dessas células nervosas se conecta diretamente ao bulbo olfatório do cérebro através de pequenos buracos na lâmina cribriforme.

• Espaço perineural (Perineural Space): Medicamentos ou células podem se mover para dentro das células nervosas (Intraneuronal), mas é mais provável que se movam através do espaço perineural que envolve o feixe nervoso. Este espaço está conectado ao espaço subaracnoide (Subarachnoid space), onde o líquido cerebrospinal (CSF) flui, permitindo que, ao passar por aqui, entrem no líquido cerebrospinal sem passar pela barreira hematoencefálica.  

• Velocidade: O transporte interno nervoso é um processo lento que leva dias, enquanto o transporte extracelular através do espaço perineural atua como uma rodovia que pode alcançar o tecido cerebral em minutos.

Se o nervo olfatório se conecta à parte frontal do cérebro (próximo ao lobo frontal), o nervo trigêmeo, amplamente distribuído por toda a mucosa nasal, se conecta à parte central do cérebro, que é o tronco encefálico (Brainstem) e a ponte (Pons). A pesquisa do professor An Steban visa utilizar ambos os caminhos para entregar células imunes não apenas à parte anterior do cérebro, mas também a tumores localizados em áreas mais profundas. A equipe de pesquisa já validou a possibilidade através de experimentos em animais antes da seleção deste projeto nacional. Em estudos anteriores, quando agentes de terapia celular como CAR-T (Células T com Receptor de Antígeno Quimérico) foram administrados pela via nasal, foi confirmado que essas células migraram efetivamente para a área do tumor cerebral e mostraram efeitos antitumorais significativos. Isso foi possível porque não se tratou apenas da difusão de medicamentos, mas sim da utilização da capacidade de 'homing' das células vivas, que seguem sinais de quimiocinas (Chemokine) para encontrar ativamente o tumor.

A 'Terapia Celular Adotiva (Adoptive Cell Therapy, ACT)' é um método de tratamento que extrai células imunes do corpo do paciente, as reforça/modifica e as reinjeta. A equipe do professor An Steban utiliza células altamente engenheiradas, em vez de células imunes simples, adaptadas às características do glioblastoma. Recentemente, as células CAR-T, que mostraram efeitos milagrosos em cânceres hematológicos, são células T que têm receptores (CAR) que reconhecem proteínas específicas na superfície das células cancerígenas.

• Alvo: No caso do glioblastoma, EGFRvIII (uma proteína mutante que não está presente em células normais, mas apenas no glioblastoma) e IL13Rα2 são os principais alvos.  

• Vantagens da administração intranasal: As células CAR-T administradas por via intravenosa enfrentam o problema de ficarem retidas nos pulmões ou fígado (efeito de primeira passagem), mas a administração intranasal permite que elas cheguem diretamente ao cérebro sem essa perda sistêmica, possibilitando uma alta eficácia terapêutica com doses menores.

O professor An Steban também se concentrou na pesquisa de células NK (células assassinas naturais) e células T gama-delta. O glioblastoma pode esconder suas proteínas-alvo (Perda de Antígeno) para evitar o ataque das células CAR-T, mas as células NK são células do sistema imunológico inato que podem atacar as células cancerígenas ignorando esses mecanismos de evasão. A equipe de pesquisa está construindo uma plataforma que pode carregar uma variedade de 'armas', como CAR-T, NK e células T gama-delta, através da via nasal, dependendo das características do paciente.

Um dos resultados mais originais da equipe do professor An Steban é o método de tratamento utilizando células-tronco geneticamente modificadas. De acordo com um estudo publicado em 2025 na revista internacional Biomedicine & Pharmacotherapy, a equipe de pesquisa incorporou o gene Interleucina-12 (IL-12) em células-tronco mesenquimatosas (MSC) que têm uma excelente capacidade de tropismo tumoral.  

1. Mecanismo: As MSC administradas por via intranasal ou local penetram profundamente no tumor.

2. Ação: As MSC secretam IL-12 dentro do tumor. A IL-12 é uma citocina imunológica potente que desperta células NK e T adormecidas nas proximidades para atacar o tumor.

3. Resultados: Quando este tratamento foi combinado com inibidores de pontos de verificação imunológicos PD-1, mostrou uma taxa de remissão completa (Complete Remission) de 50% em modelos de ratos, e até mesmo demonstrou um efeito de 'memória imunológica (Immunological Memory)', onde não houve recidiva mesmo após a reinjeção de células cancerígenas após o término do tratamento.

A pesquisa da equipe do professor An Steban não é uma tentativa isolada, mas está na vanguarda da competição global por tecnologias de tratamento de glioblastoma de próxima geração. Comparado a equipes de pesquisa proeminentes nos Estados Unidos, a abordagem da equipe do Hospital St. Mary de Seul ocupa uma posição única em termos de combinação de 'não invasividade' e 'engenharia celular'.

Em 2025, a equipe de pesquisa da Universidade da Pensilvânia anunciou resultados clínicos revolucionários na revista Nature Medicine. Eles conseguiram reduzir o tamanho do tumor ao administrar 'CAR-T de alvo duplo (Dual-Target CAR-T)' que ataca simultaneamente EGFRvIII e IL13Rα2 em pacientes com glioblastoma recidivante.  

• Pontos fracos: A equipe da Penn perfurou o crânio para enviar células ao cérebro, inserindo um tubo chamado 'reservatório Ommaya (Ommaya reservoir)' para injeção direta no ventrículo cerebral. Embora seja um método de entrega seguro, requer cirurgia, apresenta risco de infecção e causa grande sofrimento ao paciente.  

• Comparação: O método de administração intranasal da equipe do An Steban tem o potencial de ser um 'Game Changer' que pode alcançar efeitos semelhantes sem a necessidade de cirurgia.

A equipe de pesquisa da Universidade de Washington anunciou em 2025 na revista PNAS os resultados do tratamento do glioblastoma com nanopartículas chamadas 'ácidos nucleicos esféricos (Spherical Nucleic Acids)' administradas pela via nasal.  

• Abordagem: As nanopartículas de ouro foram revestidas com substâncias imunológicas e administradas pela via nasal, ativando o ambiente imunológico do tumor cerebral.

• Comparação: O método da WashU foca na entrega de 'medicamentos (nanopartículas)', enquanto a equipe do An Steban entrega 'células'. As células, ao contrário dos medicamentos, podem se mover, proliferar e responder às mudanças do tumor, tornando-as mais favoráveis para superar o complexo microambiente do glioblastoma.

Esta pesquisa, apoiada pelo Ministério da Ciência e Tecnologia (300 milhões de won por 3 anos), se concentra em obter dados concretos para aplicação clínica além dos experimentos básicos.

1. Mapeamento de caminhos (Mapping): Utilizando células imunes marcadas com fluorescência, visualmente identificar qual caminho as células utilizam principalmente entre o nervo olfatório e o nervo trigêmeo durante a administração intranasal, e em que partes do cérebro elas se acumulam.  

2. Engenharia celular: Integrar técnicas que superexpressam proteínas na superfície das células imunes que ajudam a aderir melhor à mucosa nervosa ou a se mover mais rapidamente pelo espaço perineural (por exemplo, receptor de quimiocina CXCR4). Isso visa maximizar a eficiência do movimento para o cérebro, evitando que as células sejam expelidas devido a coriza ou espirros.  

3. Avaliação de segurança e toxicidade: Verificar se as células imunes que alcançam o cérebro não causam neurotoxicidade (Neurotoxicity) atacando células cerebrais normais ou provocando reações inflamatórias excessivas.

O professor An Steban afirmou em uma entrevista: "Se esta pesquisa for estabelecida, poderá evoluir para uma 'plataforma universal' aplicável não apenas ao glioblastoma, mas também a outras doenças do sistema nervoso central, como câncer cerebral metastático, Alzheimer e Parkinson. A tecnologia de enviar 'células' ao cérebro de forma não cirúrgica pode ser igualmente aplicada para entregar células-tronco e regenerar nervos em doenças cerebrais degenerativas.

O glioblastoma tem sido o túmulo de muitos novos medicamentos nas últimas décadas. A barreira hematoencefálica, uma fortaleza, e as características imunológicas de tumor frio têm neutralizado as estratégias anticâncer existentes. No entanto, a 'Terapia Imune Adotiva Baseada em Administração Intranasal' da equipe do professor An Steban do Hospital St. Mary de Seul é considerada uma inovadora solução para romper esse impasse.

Se esta pesquisa for realizada com sucesso, um futuro como o seguinte se abrirá.

1. Melhoria na qualidade de vida dos pacientes: Os pacientes poderão receber terapia celular imune em forma de spray nasal ou gotas ambulatoriais, sem necessidade de repetidas cirurgias ou internações, reduzindo drasticamente seu sofrimento.

2. Aumento da eficiência do tratamento: Ao atingir diretamente o local do tumor cerebral com altas concentrações de células imunes, sem os efeitos colaterais sistêmicos que ocorrem com a administração intravenosa, a eficácia do tratamento pode ser maximizada.

3. Prevenção de recidivas: A formação de memória imunológica pode abrir a possibilidade de bloquear a recidiva, que é o maior problema do glioblastoma.

A pesquisa do professor An Steban não se limita a desenvolver novos medicamentos, mas é uma abordagem integrada que inova a 'via' de entrega de medicamentos e projeta 'células' otimizadas para essa via. O período de pesquisa de 3 anos que começará em 2026 será um ponto de inflexão importante para a Coreia se tornar um 'First Mover' no campo da neuro-oncologia global. Estamos agora testemunhando um ponto de inflexão na história, onde o glioblastoma, considerado uma doença incurável, está se transformando em uma 'doença crônica controlável' ou 'doença curável'.