Az orrüregi adoptív immunsejt-átvitel a glioblastoma precíziós kezeléséhez: Az Állami Szent Mária Kórház Anstefan professzor csapatának innovatív protokollja

Az emberi agy biológiailag a legbonyolultabban védett szerv, és paradox módon, e védelmi mechanizmus miatt a legnehezebben kezelhető 'megmászhatatlan erőd' marad. Különösen a glioblastoma (Glioblastoma, GBM) a neurológiai területen a leghalálosabb és legrombolóbb rosszindulatú daganatként van nyilvántartva. 2026. február 2-án a Katolikus Egyetem Állami Szent Mária Kórházának neurológiai csapata, Anstefan professzor vezetésével, a Tudományos és Technológiai Információs Minisztérium 'Új kutatások - Felfedező kutatások' projektjébe került, amely a 'orrüregi beadás alapú adoptív immunsejtkezelés' kutatásának megkezdését jelenti, hogy megoldja a glioblastoma kezelésének történelmi kihívásait.

A glioblastoma a leggyakoribb primer rosszindulatú agydaganat, amely a felnőttek körében fordul elő, és a teljes agydaganatok körülbelül 15%-át teszi ki, míg a rosszindulatú agydaganatok között körülbelül 45-50%-ot. Hazánkban évente körülbelül 5 emberből 1 esetben fordul elő, ami évente 600-800 új beteg diagnózisát jelenti.  

• Extrém alacsony túlélési arány: Jelenleg a standard kezelési módszer, a 'műtét utáni temozolomid (Temozolomide) kemoterápiás és sugárkezelés kombinációja (Stupp protokoll)' aktív alkalmazása mellett a betegek átlagos túlélési ideje (Medián Átlagos Túlélés) mindössze 12-15 hónap. Az 5 éves túlélési arány kevesebb mint 7-10%, ami azt jelzi, hogy ez a hasnyálmirigyrákkal együtt a modern orvostudomány által legyőzhetetlen legrosszabb daganatok egyike.  

• Magas kiújulási arány: A glioblastoma invazív növekedési mintázatot mutat, ezért még ha a látható daganatot teljesen eltávolítják is, a környező normál agyszövetbe behatoló mikroszkopikus ráksejtek megmaradnak, így a betegek több mint 90%-a kiújulást tapasztal. Kiújulás után nincs megfelelő standard kezelési módszer, és a túlélési idő hónapokban mérhetően csökken.  

A glioblastoma kezelésének kudarcának két hatalmas akadálya van.

1. Fizikai akadály (Vér-agy gát, BBB): Az agyi érrendszeri endothel sejtek szoros kapcsolatokkal (Tight Junction) vannak összekapcsolva, amelyek a vérben lévő anyagok több mint 98%-át blokkolják. A 400 dalton (Da) feletti molekulatömegű gyógyszerek többsége nem tudja átlépni ezt a gátat, különösen az antitest terápiák vagy immunsejtek, amelyek szisztémás beadás (vénás injekció) esetén a szövetbe való eljutás aránya kevesebb mint 0,1%. Ez a 'szállítási kudarc' problémáját okozza, amely megakadályozza a hatékony kemoterápiás szerek agyba juttatását.  

2. Immunológiai akadály (Immunológiai Gát): A glioblastoma a tipikus 'hideg daganat (Cold Tumor)'. A daganat belsejében a T-sejtek behatolása alacsony, és a daganatsejtek erős immunelnyomó anyagokat (TGF-β stb.) választanak ki, amelyek még a behatoló immunsejteket is hatástalanítják. Ennek következtében az immunellenőrző szerek (PD-1 gátlók stb.), amelyek csodálatos hatást mutattak melanómában vagy tüdőrákban, a glioblastoma egyedüli kezelésében katasztrofális kudarcot szenvedtek el.  

Anstefan professzor csapatának kutatása egy olyan stratégia, amely egyszerre kerüli meg és támadja meg ezt a két akadályt, azaz 'orr (Nose)' elkerülő útvonalon keresztül 'megerősített immunsejteket (Cell)' juttat be, egy innovatív megközelítést javasol.

Az emberiség erőfeszítései a vér-agy gát (BBB) leküzdésére évtizedek óta folynak. A nagy dózisú kemoterápiás szerek alkalmazása szisztémás toxicitást (csontvelő elnyomás, máj toxicitás) okozott, míg a mannitollal (Mannitol) történő ideiglenes BBB megnyitásának módszere agyi ödéma kockázatát hordozta. Az utóbbi időben ultrahangot használnak a BBB helyi megnyitására, de ez még mindig berendezést igényel és bonyolult eljárásokat igényel. Anstefan professzor csapata által kiemelt orrüregi beadás (Intranasal delivery) az emberi test egyetlen anatómiai csatornáját használja, amely közvetlen kapcsolatban áll a külső környezettel és a központi idegrendszerrel (CNS).

Az orrüreg felső részén található szaglóhám (Olfactory Epithelium) szaglóidegsejtekkel van ellátva. Ezeknek a neuronoknak az axonja (Axon) a cribriform plate (szelet) apró lyukain keresztül közvetlenül kapcsolódik az agy szaglóterületéhez (Olfactory Bulb).

• Idegi perineurális tér (Perineural Space): A gyógyszerek vagy sejtek a neuronok belsejébe (Intraneuronal) is eljuthatnak, de valószínűbb, hogy a neuron kötegeit körülvevő perineurális tér (Perineural space) révén haladnak. Ez a tér a cerebrospinalis folyadék (CSF) áramlásával összefüggő subarachnoid térrel (Subarachnoid space) van összekapcsolva, így ha ezen áthaladnak, elkerülhetik a vér-agy gátat és beléphetnek a cerebrospinalis folyadékba.  

• Sebesség: A neuron belső szállítása lassú folyamat, amely napokat vesz igénybe, míg a perineurális térben történő sejtkülső szállítás (Extracellular transport) autópályaként működik, amely néhány percen belül elérheti az agyszövetet.

Ha a szaglóideg az agy elülső részéhez (frontalis lebeny) kapcsolódik, akkor az orrüreg nyálkahártyáján széles körben eloszló hármas ideg (Trigeminal Nerve) az agy középpontjához, a törzshöz (Brainstem) és a hídhoz (Pons) kapcsolódik. Anstefan professzor kutatása célja, hogy mindkét útvonalat kihasználva immunsejteket juttasson el az agy elülső részébe, valamint a mélyebben elhelyezkedő daganatokhoz. A kutatócsoport már a nemzeti projekt kiválasztása előtt is állatkísérletek révén igazolta a lehetőségeket. A korábbi kutatások során, amikor CAR-T (kémiai antigén receptor T-sejtek) immunsejtkezelőket juttattak be az orrüregbe, megállapították, hogy ezek a sejtek hatékonyan migrálnak az agydaganat területére, és jelentős antitumor hatást mutatnak. Ez nem csupán a gyógyszerek diffúziója, hanem az élő sejtek kemokín (Chemokine) jelei alapján aktívan keresik a daganatot, így lehetséges eredmény.

Az 'adoptív immunsejtkezelés (Adoptive Cell Therapy, ACT)' a beteg testéből kivont immunsejtek megerősítését/átalakítását, majd visszahelyezését jelenti. Anstefan professzor csapata nem egyszerű immunsejteket, hanem a glioblastoma jellemzőihez magasan mérnökelt sejteket használ. A közelmúltban a vérképző rákokban csodálatos hatást mutató CAR-T sejtek a ráksejtek felszínén található specifikus fehérjék észlelésére szolgáló receptorokat (CAR) kaptak a T-sejtekbe.

• Cél: A glioblastoma esetében EGFRvIII (normál sejtekben nem található, csak glioblastomában létező mutált fehérje) vagy IL13Rα2 a fő célpont.  

• Az orrüregi beadás előnyei: A vénás úton beadott CAR-T sejtek a tüdőben vagy a májban rekednek (First-pass effect), de az orrüregi beadás esetén ezek a szisztémás veszteségek nélkül közvetlenül az agyba juthatnak, így kisebb dózissal is magas terápiás hatás érhető el.

Anstefan professzor a T-sejtek mellett az NK-sejtek (természetes gyilkos sejtek) és gamma-delta T-sejtek kutatására is összpontosított. A glioblastoma képes elrejteni saját célfehérjéit (Antigen Loss), hogy elkerülje a CAR-T sejtek támadását, de az NK-sejtek figyelmen kívül hagyják ezt a megkerülési mechanizmust, és képesek támadni a ráksejteket. A kutatócsoport különböző 'fegyvereket' (CAR-T, NK, gamma-delta T-sejtek stb.) épít ki, amelyeket az orrüregi úton juttathatnak be a betegek jellemzői szerint.

Anstefan professzor csapatának egyik leginnovatívabb eredménye a 'genetikailag módosított őssejtek' alkalmazásával végzett kezelés. A 2025-ös nemzetközi folyóiratban Biomedicine & Pharmacotherapy közzétett kutatás szerint a kutatócsoport olyan mesenchymalis őssejteket (MSC) használt, amelyek kiemelkedő daganatkereső képességgel rendelkeznek, és interleukin-12 (IL-12) gént juttattak be beléjük.  

1. Mechanizmus: Az orrüregbe vagy lokálisan beadott MSC-k mélyen behatolnak a daganatba.

2. Hatás: Az MSC-k IL-12-t választanak ki a daganat belsejében. Az IL-12 egy erőteljes immunaktív citokin, amely felébreszti a környező alvó NK-sejteket és T-sejteket, hogy támadják meg a daganatot.

3. Eredmények: E kezelést PD-1 immunellenőrző szerrel kombinálva az egérmodellekben 50%-os teljes remissziót (Complete Remission) mutattak, és a kezelés befejezése után a ráksejtek újra bejuttatása esetén sem következett be kiújulás, bizonyítva a 'immunmemória (Immunological Memory)' hatást.

Anstefan professzor csapatának kutatása nem elszigetelt próbálkozás, hanem a globális következő generációs agydaganat kezelési technológiák versenyének élvonalában áll. Az Egyesült Államok vezető kutatócsoportjaival összehasonlítva a Szent Mária Kórház csapatának megközelítése a 'nem invazív' és 'sejtmérnöki' kombinációjának szempontjából kiemelkedő helyet foglal el.

2025-ben a Pennsylvaniai Egyetem kutatói a Nature Medicine folyóiratban forradalmi klinikai eredményeket jelentettek be. A kiújuló glioblastoma betegeknek az EGFRvIII és IL13Rα2 egyidejű célzásával 'dupla célzott (Dual-Target) CAR-T' kezelést adtak, amely sikeresen csökkentette a daganat méretét.  

• Korlátozások: A Penn csapat a sejtek agyba juttatásához lyukat fúrt a koponyába, és egy 'Ommaya tároló' nevű csövet helyezett be, amely közvetlenül az agyüregbe juttatta a sejteket. Ez egy biztos szállítási módszer, de műtétet igényel, fertőzés kockázatával jár, és nagy fájdalmat okoz a betegeknek.  

• Összehasonlítás: Anstefan csapatának orrüregi beadási módszere potenciálisan 'Game Changer' lehet, amely hasonló hatásokat érhet el műtéti beavatkozás nélkül.

A Washingtoni Egyetem kutatócsoportja 2025-ben a PNAS folyóiratban bejelentette, hogy orrüregi beadással 'gömb alakú nukleinsavakat (Spherical Nucleic Acids)' használtak a glioblastoma kezelésére.  

• Megközelítés: Arany nanorészecskéket immunaktív anyagokkal vontak be, amelyeket orrüregi beadásra használtak, aktiválva az agydaganat immun környezetét.

• Összehasonlítás: A WashU módszere a 'gyógyszer (nanorészecske)' szállítására összpontosít, míg Anstefan csapata a 'sejtek (Cell)' szállítására. A sejtek, ellentétben a gyógyszerekkel, képesek önállóan mozogni, szaporodni és reagálni a daganat változásaira, így kedvezőbbek lehetnek a bonyolult glioblastoma mikrokörnyezetének leküzdésében.

A Tudományos és Technológiai Információs Minisztérium támogatásával (3 év alatt 300 millió forint) folyó kutatás célja, hogy a kezdeti kísérleteken túl konkrét adatokat szerezzen a klinikai alkalmazásra.

1. Útvonal térképezés (Mapping): Fluoreszcens jelölésű immunsejteket használva vizuálisan azonosítják, hogy az orrüregi beadás során a sejtek a szaglóideg és a hármas ideg közül melyik útvonalat használják, és az agy mely területein mennyire halmozódnak fel.  

2. Sejt mérnöki: Az immunsejtek felületén olyan fehérjék (pl. kemokín receptor CXCR4 stb.) túltengését alkalmazzák, amelyek segítik a neuron nyálkahártyához való jobb tapadást vagy a perineurális tér gyorsabb áthaladását. Ez megakadályozza, hogy a sejtek orrfolyás vagy tüsszentés következtében kiürüljenek, és maximalizálja az agyba való mozgás hatékonyságát.  

3. Biztonság és toxicitás értékelése: Ellenőrzik, hogy az agyba jutott immunsejtek nem okoznak-e neurotoxicitást (idegi toxicitás) vagy túlzott gyulladásos reakciót a normál agysejtek ellen.

Anstefan professzor az interjúban kijelentette: "Ha ez a kutatás megerősítést nyer, nemcsak a glioblastoma, hanem más központi idegrendszeri betegségek, mint az agyi áttétek (Brain Metastasis), Alzheimer-kór vagy Parkinson-kór esetében is alkalmazható 'univerzális platform' fejlődhet ki, mivel a 'sejtek' nem gyógyszerek, hanem nem invazív módon juttathatók az agyba, és a degeneratív agyi betegségekben őssejtek szállítására is alkalmazhatók a neuronok regenerálására.

A glioblastoma az elmúlt évtizedekben számos új gyógyszer temetője volt. A vér-agy gát, mint egy erőd, és a hideg daganat immunológiai jellemzői hatástalanították a meglévő kemoterápiás stratégiákat. Azonban az Állami Szent Mária Kórház Anstefan professzor csapatának 'orrüregi beadás alapú adoptív immunsejtkezelése' innovatív áttörésként van értékelve, amely képes feloldani ezt a holtpontot.

Ha ez a kutatás sikeresen megvalósul, a következő jövő nyílik meg.

1. A betegek életminőségének javítása: Ismételt koponya műtétek vagy kórházi tartózkodás nélkül, járóbeteg-ellátás keretében orrüregi spray vagy csepp formájában immunsejtkezelést kaphatnak, ami drámaian csökkenti a betegek szenvedését.

2. A kezelési hatékonyság növelése: A vénás beadás során fellépő szisztémás mellékhatások nélkül, közvetlenül a daganat területére magas koncentrációjú immunsejteket juttatva maximalizálhatják a kezelési hatást.

3. A kiújulás megelőzése: Az immunmemória kialakításával lehetőség nyílik a glioblastoma legnagyobb problémájának, a kiújulásnak a forrásaiban való blokkolására.

Anstefan professzor kutatása nem csupán új gyógyszerek kifejlesztéséről szól, hanem az 'útvonal' innovációjáról és a legjobban optimalizált 'sejtek' tervezéséről. A 2026-tól kezdődő hároméves kutatási időszak kulcsfontosságú mérföldkő lesz abban, hogy Dél-Korea a világ neurológiai onkológiai területén 'First Mover' szereplővé váljon. Most tanúi vagyunk annak a történelmi fordulópontnak, ahol a glioblastoma, amelyet gyógyíthatatlan betegségnek tartottak, 'kezelhető krónikus betegség' vagy 'gyógyítható betegség' formájában változik meg.