การรักษาเฉพาะทางของกล้ามเนื้อสมองโดยการส่งเซลล์ภูมิคุ้มกันที่นำไปใช้ผ่านทางจมูก: โปรโตคอลนวัตกรรมของทีมอาจารย์สตีเฟนอันจากโรงพยาบาลเซนต์แมรีแห่งโซล

สมองของมนุษย์เป็นอวัยวะที่ได้รับการปกป้องอย่างซับซ้อนที่สุดทางชีววิทยา และในทางกลับกัน เนื่องจากกลไกการป้องกันนี้จึงทำให้การรักษาเป็นเรื่องที่ยากที่สุดที่เรียกว่า 'ป้อมปราการที่ไม่สามารถเข้าถึงได้' โดยเฉพาะอย่างยิ่งกล้ามเนื้อสมอง (Glioblastoma, GBM) ถูกจัดประเภทเป็นเนื้องอกมะเร็งที่ร้ายแรงและทำลายล้างที่สุดในสาขาศัลยกรรมประสาท ในวันที่ 2 กุมภาพันธ์ 2026 ทีมอาจารย์สตีเฟนอันจากโรงพยาบาลเซนต์แมรีแห่งโซลได้รับการคัดเลือกในโครงการ 'การวิจัยใหม่-การวิจัยที่ก้าวหน้า' ของกระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีสารสนเทศ และเริ่มการวิจัย 'การบำบัดด้วยเซลล์ภูมิคุ้มกันที่นำไปใช้ผ่านทางจมูก' ซึ่งเป็นความท้าทายที่กล้าหาญในการแก้ปัญหาทางประวัติศาสตร์ในการรักษากล้ามเนื้อสมองนี้

กล้ามเนื้อสมองเป็นเนื้องอกมะเร็งที่เกิดขึ้นบ่อยที่สุดในผู้ใหญ่ โดยคิดเป็นประมาณ 15% ของเนื้องอกในสมองทั้งหมด และประมาณ 45-50% ของเนื้องอกมะเร็งในสมอง ในประเทศเกาหลีใต้มีการเกิดขึ้นประมาณ 5 คนต่อประชากร 100,000 คนต่อปี โดยมีผู้ป่วยใหม่ประมาณ 600-800 คนได้รับการวินิจฉัยในแต่ละปี. 

• อัตราการรอดชีวิตที่ต่ำมาก: แม้ว่าจะมีการใช้วิธีการรักษามาตรฐานในปัจจุบันคือ 'การบำบัดด้วยเทโมซอลาไมด์ (Temozolomide) ร่วมกับการฉายรังสีหลังการผ่าตัด (Stupp Protocol)' อย่างเข้มข้น แต่ระยะเวลาการรอดชีวิตเฉลี่ย (Median Overall Survival) ของผู้ป่วยมีเพียง 12-15 เดือนเท่านั้น อัตราการรอดชีวิตใน 5 ปีต่ำกว่า 7-10% ซึ่งบ่งชี้ว่านี่คือหนึ่งในมะเร็งที่เลวร้ายที่สุดที่การแพทย์สมัยใหม่ไม่สามารถเอาชนะได้. 

• อัตราการกลับเป็นซ้ำสูง: กล้ามเนื้อสมองมีรูปแบบการเติบโตที่รุกราน ดังนั้นแม้ว่าจะมีการผ่าตัดเอาเนื้องอกที่มองเห็นได้ทั้งหมดออก แต่เซลล์มะเร็งขนาดเล็กที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้อเยื่อสมองปกติรอบๆ จะยังคงอยู่ ทำให้ผู้ป่วยมากกว่า 90% ประสบกับการกลับเป็นซ้ำ หลังจากการกลับเป็นซ้ำจะไม่มีวิธีการรักษามาตรฐานที่เหมาะสม และระยะเวลาการรอดชีวิตจะลดลงเป็นเดือน. 

สาเหตุที่การรักษากล้ามเนื้อสมองล้มเหลวซ้ำแล้วซ้ำเล่ามาจากอุปสรรคใหญ่สองประการ

1. อุปสรรคทางกายภาพ (Blood-Brain Barrier, BBB): เซลล์เยื่อบุหลอดเลือดในสมองเชื่อมต่อกันด้วยการเชื่อมต่อที่แน่นหนา (Tight Junction) ทำให้ปิดกั้นสารในเลือดมากกว่า 98% ของสารทั้งหมด ยาที่มีน้ำหนักโมเลกุลมากกว่า 400 ดาลตัน (Da) ส่วนใหญ่ไม่สามารถผ่านอุปสรรคนี้ได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งโมเลกุลขนาดใหญ่เช่นยาต้านเชื้อหรือเซลล์ภูมิคุ้มกัน เมื่อให้ทางระบบ (การฉีดทางหลอดเลือดดำ) จะมีอัตราการเข้าถึงเนื้อเยื่อสมองน้อยกว่า 0.1% นี่คือปัญหาของ 'การจัดส่งที่ล้มเหลว' ที่เกิดขึ้นแม้ว่าจะมีการพัฒนายาที่มีประสิทธิภาพสูง. 

2. อุปสรรคทางภูมิคุ้มกัน (Immunological Barrier): กล้ามเนื้อสมองเป็น 'เนื้องอกเย็น (Cold Tumor)' ที่มีการแทรกซึมของเซลล์ T น้อย และเซลล์เนื้องอกจะหลั่งสารยับยั้งภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพ (เช่น TGF-β) ทำให้เซลล์ภูมิคุ้มกันที่แทรกซึมเข้าไปถูกทำให้ไร้ประสิทธิภาพ ด้วยเหตุนี้ ยาต้านภูมิคุ้มกันที่แสดงผลลัพธ์ที่น่าทึ่งในมะเร็งผิวหนังหรือมะเร็งปอด เช่น ยับยั้ง PD-1 จึงล้มเหลวอย่างน่าสังเวชในการรักษากล้ามเนื้อสมอง. 

การวิจัยของทีมอาจารย์สตีเฟนอันเสนอวิธีการที่เป็นนวัตกรรมในการหลีกเลี่ยงและโจมตีอุปสรรคทั้งสองนี้พร้อมกัน นั่นคือ 'การส่งเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เสริม (Cell)' ผ่านทาง 'จมูก (Nose)'.

ความพยายามของมนุษยชาติในการเอาชนะอุปสรรคเลือด-สมอง (BBB) ได้ดำเนินมาเป็นเวลาหลายทศวรรษแล้ว วิธีการที่ใช้การให้ยาขนาดสูงทำให้เกิดความเป็นพิษทั่วร่างกาย (การยับยั้งไขกระดูก, ความเป็นพิษต่อตับ) และการใช้มานิทอล (Mannitol) เพื่อเปิด BBB ชั่วคราวมีความเสี่ยงต่อการบวมในสมอง ขณะนี้มีการพยายามใช้คลื่นเสียงเพื่อเปิด BBB ในพื้นที่เฉพาะ แต่ยังคงต้องการอุปกรณ์และกระบวนการที่ซับซ้อน ทีมอาจารย์สตีเฟนอันให้ความสนใจกับการให้ยาทางจมูก (Intranasal delivery) ซึ่งใช้ช่องทางทางกายวิภาคเดียวที่เชื่อมต่อระหว่างสิ่งแวดล้อมภายนอกและระบบประสาทส่วนกลาง (CNS)

เยื่อบุจมูกด้านบนมีเซลล์ประสาทรับกลิ่นที่เปิดเผย เซลล์ประสาทนี้มีแกนประสาท (Axon) ที่เชื่อมต่อโดยตรงกับโครงสร้างกลิ่นในสมอง (Olfactory Bulb) ผ่านรูเล็กๆ ในแผ่นกระดูก (Cribriform plate)

• ช่องว่างรอบเส้นประสาท (Perineural Space): ยาหรือเซลล์สามารถเคลื่อนที่เข้าไปในเซลล์ประสาท (Intraneuronal) ได้ แต่มีแนวโน้มที่จะเคลื่อนที่ผ่านช่องว่างรอบเส้นประสาท (Perineural space) ที่ห่อหุ้มเส้นประสาทมากกว่า ช่องว่างนี้เชื่อมต่อกับช่องว่างใต้เยื่อหุ้มสมอง (Subarachnoid space) ซึ่งทำให้สามารถเข้าสู่ของเหลวในสมอง (CSF) โดยไม่ต้องผ่านอุปสรรคเลือด-สมอง. 

• ความเร็ว: การขนส่งภายในเส้นประสาทใช้เวลาหลายวันในกระบวนการที่ช้า ในขณะที่การขนส่งเซลล์นอกเซลล์ (Extracellular transport) ผ่านช่องว่างรอบเส้นประสาทสามารถทำให้ถึงเนื้อเยื่อสมองได้ภายในไม่กี่สิบนาที

หากเส้นประสาทรับกลิ่นเชื่อมต่อไปยังด้านหน้าของสมอง (บริเวณเปลือกสมองส่วนหน้า) เส้นประสาทสามทาง (Trigeminal Nerve) ที่กระจายอยู่ทั่วเยื่อบุจมูกจะเชื่อมต่อไปยังส่วนกลางของสมองคือก้านสมอง (Brainstem) และพอนส์ (Pons) การวิจัยของอาจารย์สตีเฟนอันมีเป้าหมายในการส่งเซลล์ภูมิคุ้มกันไปยังเนื้องอกที่ตั้งอยู่ลึกในสมองไม่เพียงแต่ที่ส่วนหน้าของสมอง ทีมวิจัยได้ตรวจสอบความเป็นไปได้นี้ผ่านการทดลองในสัตว์ก่อนที่จะได้รับการคัดเลือกในโครงการระดับชาติ ในการศึกษาก่อนหน้านี้พบว่าเมื่อให้ยารักษาเซลล์ภูมิคุ้มกัน CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) ผ่านทางจมูก เซลล์เหล่านี้สามารถเคลื่อนที่ไปยังบริเวณเนื้องอกในสมองได้อย่างมีประสิทธิภาพ (Migration) และแสดงผลลัพธ์ที่มีนัยสำคัญในการต่อต้านเนื้องอก นี่ไม่ใช่เพียงแค่การแพร่กระจายของยา แต่เป็นผลลัพธ์ที่เกิดจากการใช้ความสามารถในการ 'ค้นหา (Homing)' เนื้องอกตามสัญญาณเคโมคีน (Chemokine) ของเซลล์ที่มีชีวิต

การบำบัดด้วยเซลล์ภูมิคุ้มกันที่นำไปใช้ (Adoptive Cell Therapy, ACT) คือวิธีการรักษาที่มีการสกัดเซลล์ภูมิคุ้มกันจากร่างกายของผู้ป่วยแล้วเสริม/ปรับเปลี่ยนก่อนที่จะฉีดกลับเข้าไปในร่างกาย ทีมอาจารย์สตีเฟนอันใช้เซลล์ที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมอย่างสูงซึ่งเหมาะสมกับลักษณะของกล้ามเนื้อสมอง ไม่ใช่เซลล์ภูมิคุ้มกันทั่วไป CAR-T เซลล์ที่แสดงผลลัพธ์ที่น่าทึ่งในมะเร็งเลือดคือเซลล์ T ที่ติดตั้งตัวรับ (CAR) ที่รู้จำโปรตีนเฉพาะบนพื้นผิวเซลล์มะเร็ง

• เป้าหมาย: สำหรับกล้ามเนื้อสมอง EGFRvIII (โปรตีนที่ไม่มีในเซลล์ปกติและมีเฉพาะในกล้ามเนื้อสมอง) หรือ IL13Rα2 จะเป็นเป้าหมายหลัก. 

• ข้อดีของการให้ยาทางจมูก: CAR-T เซลล์ที่ให้ทางหลอดเลือดดำมักจะติดอยู่ในปอดหรือตับ (First-pass effect) แต่เมื่อให้ทางจมูกสามารถไปถึงสมองได้โดยตรงโดยไม่สูญเสียประสิทธิภาพทั่วร่างกาย ทำให้สามารถคาดหวังผลการรักษาที่สูงขึ้นด้วยปริมาณที่น้อยลง

อาจารย์สตีเฟนอันได้มุ่งเน้นการวิจัยเซลล์ NK (Natural Killer Cells) และเซลล์ T กรามม่าเดลต้า (Gamma Delta T Cells) ด้วย กล้ามเนื้อสมองสามารถซ่อนโปรตีนเป้าหมายของตน (Antigen Loss) เพื่อหลีกเลี่ยงการโจมตีจาก CAR-T เซลล์ แต่เซลล์ NK เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่สามารถโจมตีเซลล์มะเร็งโดยไม่สนใจกลไกการหลีกเลี่ยงนี้ ทีมวิจัยกำลังสร้างแพลตฟอร์มที่สามารถส่ง 'อาวุธ' ที่หลากหลายเช่น CAR-T, NK, และเซลล์ T กรามม่าเดลต้า ผ่านทางจมูกตามลักษณะของผู้ป่วย

หนึ่งในความสำเร็จที่สร้างสรรค์ที่สุดของทีมอาจารย์สตีเฟนอันคือ 'การบำบัดด้วยเซลล์ต้นกำเนิดที่ถูกดัดแปลงทางพันธุกรรม' ตามการศึกษาที่เผยแพร่ในวารสารนานาชาติ Biomedicine & Pharmacotherapy ในปี 2025 ทีมวิจัยได้ติดตั้งยีน อินเตอร์ลิวคิน-12 (IL-12) ในเซลล์ต้นกำเนิดมีเซลล์ที่มีความสามารถในการค้นหาเนื้องอก (Tumor-tropism) ที่ยอดเยี่ยม. 

1. กลไก: MSC ที่ให้ทางจมูกหรือท้องถิ่นจะสามารถแทรกซึมเข้าไปในเนื้องอกได้อย่างลึกซึ้ง

2. การทำงาน: MSC จะหลั่ง IL-12 ภายในเนื้องอก IL-12 เป็นไซโตไคน์ที่มีความสามารถในการกระตุ้นภูมิคุ้มกันอย่างรุนแรง ทำให้เซลล์ NK และเซลล์ T ที่นอนหลับอยู่รอบๆ ตื่นขึ้นมาและโจมตีเนื้องอก

3. ผลลัพธ์: เมื่อใช้การบำบัดนี้ร่วมกับยับยั้ง PD-1 พบว่าในโมเดลหนูมีอัตราการหายขาด (Complete Remission) ถึง 50% และยังแสดงให้เห็นถึงผลกระทบของ 'ความจำภูมิคุ้มกัน (Immunological Memory)' ที่ไม่กลับเป็นซ้ำแม้จะมีการฉีดเซลล์มะเร็งอีกครั้งหลังการรักษาเสร็จสิ้น

การวิจัยของทีมอาจารย์สตีเฟนอันไม่ใช่เพียงแค่ความพยายามที่โดดเดี่ยว แต่เป็นแนวหน้าของการแข่งขันเทคโนโลยีการรักษากล้ามเนื้อสมองในระดับโลก ทีมจากโรงพยาบาลเซนต์แมรีแห่งโซลมีตำแหน่งที่โดดเด่นในด้านการรวมกันของ 'การไม่รุกราน' และ 'การวิศวกรรมเซลล์' เมื่อเปรียบเทียบกับทีมวิจัยชั้นนำในสหรัฐอเมริกา

ในปี 2025 ทีมวิจัยจากมหาวิทยาลัยเพนซิลเวเนียได้ประกาศผลการทดลองทางคลินิกที่สำคัญใน Nature Medicine โดยการให้ 'CAR-T แบบเป้าหมายคู่ (Dual-Target CAR-T)' ที่โจมตี EGFRvIII และ IL13Rα2 พร้อมกันในผู้ป่วยกล้ามเนื้อสมองที่กลับเป็นซ้ำ ทำให้สามารถลดขนาดเนื้องอกได้สำเร็จ. 

• ข้อจำกัด: ทีม Penn ต้องเจาะกะโหลกศีรษะเพื่อส่งเซลล์ไปยังสมองโดยการใส่ท่อที่เรียกว่า 'Ommaya reservoir' เพื่อฉีดโดยตรงเข้าสู่ช่องสมอง นี่เป็นวิธีการที่แน่นอน แต่ต้องการการผ่าตัดและมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อ ทำให้ผู้ป่วยต้องทนทุกข์ทรมานอย่างมาก. 

• การเปรียบเทียบ: วิธีการให้ยาทางจมูกของทีมสตีเฟนอันมีศักยภาพที่จะเป็น 'Game Changer' ที่สามารถให้ผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันโดยไม่ต้องผ่าตัด

ทีมวิจัยจากมหาวิทยาลัยวอชิงตันได้ประกาศผลการรักษากล้ามเนื้อสมองโดยการให้ 'อนุภาคนิวเคลียร์ทรงกลม (Spherical Nucleic Acids)' ผ่านทางจมูกในปี 2025 ใน PNAS. 

• วิธีการ: เคลือบอนุภาคทองด้วยสารกระตุ้นภูมิคุ้มกันแล้วให้ทางจมูกเพื่อกระตุ้นสภาพแวดล้อมภูมิคุ้มกันของเนื้องอกในสมอง

• การเปรียบเทียบ: วิธีการของ WashU มุ่งเน้นไปที่การส่ง 'ยา (อนุภาคนาโน)' ในขณะที่ทีมสตีเฟนอันมุ่งเน้นไปที่การส่ง 'เซลล์ (Cell)' เซลล์มีชีวิตสามารถเคลื่อนที่ เติบโต และตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของเนื้องอกได้ ซึ่งอาจทำให้มีความได้เปรียบในการเอาชนะสภาพแวดล้อมที่ซับซ้อนของกล้ามเนื้อสมอง

การวิจัยนี้ได้รับการสนับสนุนจากกระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีสารสนเทศ (300 ล้านวอนเป็นเวลา 3 ปี) โดยมุ่งเน้นการจัดหาข้อมูลที่เฉพาะเจาะจงสำหรับการประยุกต์ใช้ทางคลินิกมากกว่าการทดลองพื้นฐาน

1. การทำแผนที่เส้นทาง (Mapping): ใช้เซลล์ภูมิคุ้มกันที่มีการติดฉลากฟลูออเรสเซนต์เพื่อระบุเส้นทางที่เซลล์ใช้เมื่อให้ทางจมูก ว่าใช้เส้นทางใดระหว่างเส้นประสาทรับกลิ่นและเส้นประสาทสามทาง และสะสมอยู่ที่ส่วนใดของสมองมากน้อยเพียงใด. 

2. การวิศวกรรมเซลล์: ใช้เทคโนโลยีในการเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนที่ช่วยให้เซลล์ภูมิคุ้มกันติดอยู่กับเยื่อบุประสาทหรือเคลื่อนที่ในช่องว่างรอบเส้นประสาทได้เร็วขึ้น (เช่น chemokine receptor CXCR4) เพื่อป้องกันไม่ให้เซลล์ถูกขับออกจากการจามหรือการไหลของน้ำมูก และเพิ่มประสิทธิภาพในการเคลื่อนที่ไปยังสมอง. 

3. การประเมินความปลอดภัยและความเป็นพิษ: ตรวจสอบว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ไปถึงสมองไม่ทำให้เกิดความเป็นพิษต่อระบบประสาท (Neurotoxicity) หรือการตอบสนองการอักเสบที่มากเกินไปต่อเซลล์สมองปกติ

อาจารย์สตีเฟนอันกล่าวในการสัมภาษณ์ว่า "หากการวิจัยนี้ประสบความสำเร็จ จะสามารถพัฒนาเป็น 'แพลตฟอร์มทั่วไป' ที่สามารถนำไปใช้ได้ไม่เพียงแต่กับกล้ามเนื้อสมอง แต่ยังรวมถึงมะเร็งที่แพร่กระจายไปยังสมอง (Brain Metastasis) หรือโรคอื่นๆ เช่น อัลไซเมอร์และพาร์กินสัน" เนื่องจากเทคโนโลยีในการส่ง 'เซลล์' ไปยังสมองโดยไม่ต้องผ่าตัดสามารถนำไปใช้ในการส่งเซลล์ต้นกำเนิดเพื่อฟื้นฟูเส้นประสาทในโรคทางระบบประสาทเสื่อมได้เช่นกัน

กล้ามเนื้อสมองได้กลายเป็นสุสานของยาหลายชนิดในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา อุปสรรคของอุปสรรคเลือด-สมองและลักษณะทางภูมิคุ้มกันของเนื้องอกเย็นได้ทำให้กลยุทธ์การรักษามะเร็งที่มีอยู่ไม่สามารถทำงานได้ แต่การบำบัดด้วยเซลล์ภูมิคุ้มกันที่นำไปใช้ผ่านทางจมูกของทีมอาจารย์สตีเฟนอันจากโรงพยาบาลเซนต์แมรีแห่งโซลได้รับการประเมินว่าเป็นการค้นพบที่นวัตกรรมในการแก้ไขสถานการณ์นี้

หากการวิจัยนี้ประสบความสำเร็จ จะเปิดประตูสู่อนาคตดังต่อไปนี้

1. การปรับปรุงคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย: ผู้ป่วยจะสามารถรับการรักษาเซลล์ภูมิคุ้มกันในรูปแบบสเปรย์หรือหยดทางจมูกได้โดยไม่ต้องทำการผ่าตัดหรือเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล ทำให้ความเจ็บปวดของผู้ป่วยลดลงอย่างมาก

2. การเพิ่มประสิทธิภาพการรักษา: สามารถเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาโดยการโจมตีเซลล์ภูมิคุ้มกันในบริเวณเนื้องอกในสมองด้วยความเข้มข้นสูงโดยไม่มีผลข้างเคียงทั่วร่างกายที่เกิดจากการให้ทางหลอดเลือดดำ

3. การป้องกันการกลับเป็นซ้ำ: มีความเป็นไปได้ในการปิดกั้นการกลับเป็นซ้ำซึ่งเป็นปัญหาที่ใหญ่ที่สุดของกล้ามเนื้อสมองผ่านการสร้างความจำภูมิคุ้มกัน

การวิจัยของอาจารย์สตีเฟนอันไม่เพียงแต่พัฒนายาใหม่ แต่ยังเป็นการนำนวัตกรรมในการส่ง 'เส้นทาง' และออกแบบ 'เซลล์' ที่เหมาะสมกับเส้นทางนั้น ระยะเวลาการวิจัย 3 ปีที่เริ่มต้นในปี 2026 จะเป็นจุดเปลี่ยนที่สำคัญที่ทำให้เกาหลีใต้ก้าวขึ้นเป็น 'First Mover' ในสาขาเนื้องอกวิทยาในระดับโลก ขณะนี้เรากำลังเป็นพยานในจุดเปลี่ยนทางประวัติศาสตร์ที่กล้ามเนื้อสมองที่เคยถูกเรียกว่าเป็นโรคที่ไม่สามารถรักษาได้กำลังเปลี่ยนเป็น 'โรคเรื้อรังที่สามารถจัดการได้' หรือ 'โรคที่สามารถรักษาให้หายขาดได้'