Precyzyjne leczenie glejaka mózgu poprzez dostarczanie adoptowanych komórek immunologicznych do jamy nosowej: Innowacyjny protokół zespołu profesora Ansdawana z Szpitala Świętej Marii w Seulu

Ludzki mózg jest biologicznie najbardziej precyzyjnie chronionym organem, a paradoksalnie z powodu tego mechanizmu ochronnego pozostaje najtrudniejszym do leczenia 'nieprzystępną twierdzą'. Wśród nich glejak mózgu (Glioblastoma, GBM) klasyfikowany jest jako najbardziej śmiertelny i destrukcyjny nowotwór złośliwy w dziedzinie neurochirurgii. 2 lutego 2026 roku zespół profesora Ansdawana z Katedry Neurochirurgii Szpitala Świętej Marii w Seulu, wybrany do projektu 'Młodzi badacze - Badania pionierskie' Ministerstwa Nauki i Technologii, rozpoczął badania nad 'terapią komórkową opartą na podawaniu do jamy nosowej', co stanowi odważne wyzwanie w celu rozwiązania historycznego problemu leczenia glejaka mózgu.

Glejak mózgu jest najczęściej występującym pierwotnym złośliwym nowotworem mózgu u dorosłych, stanowiącym około 15% wszystkich nowotworów mózgu, a wśród złośliwych nowotworów mózgu stanowi około 45-50%. W kraju występuje w tempie około 5 przypadków na 100 000 osób rocznie, a co roku diagnozuje się 600-800 nowych pacjentów.  

• Ekstremalnie niski wskaźnik przeżycia: Nawet przy aktywnym stosowaniu obecnie standardowej terapii 'pooperacyjnej chemioterapii i radioterapii z temozolomidem (Protokół Stuppa)', średni czas przeżycia pacjentów (Mediana Całkowitego Przeżycia) wynosi zaledwie 12-15 miesięcy. Wskaźnik przeżycia pięcioletniego wynosi poniżej 7-10%, co sugeruje, że jest to jeden z najgorszych nowotworów, które współczesna medycyna nie zdołała pokonać.  

• Wysoki wskaźnik nawrotów: Glejak mózgu wykazuje inwazyjny wzór wzrostu, co oznacza, że nawet jeśli chirurgicznie usunięto widoczny nowotwór, pozostają mikroskopijne komórki nowotworowe, które wniknęły w otaczające zdrowe tkanki mózgowe, co powoduje, że ponad 90% pacjentów doświadcza nawrotu. Po nawrocie nie ma odpowiedniej standardowej terapii, a czas przeżycia skraca się do kilku miesięcy.  

Powody, dla których leczenie glejaka mózgu nieustannie zawodzi, można podzielić na dwie ogromne bariery.

1. Bariery fizyczne (Blood-Brain Barrier, BBB): Komórki śródbłonka naczyń mózgowych są połączone ciasnymi połączeniami (Tight Junction), co blokuje ponad 98% substancji we krwi. Większość leków o masie cząsteczkowej powyżej 400 daltonów (Da) nie może przejść przez tę barierę, a zwłaszcza duże cząsteczki, takie jak leki przeciwciałowe czy komórki immunologiczne, mają wskaźnik dotarcia do tkanki mózgowej poniżej 0,1% przy podawaniu dożylnym. To prowadzi do problemu 'niepowodzenia dostawy', nawet jeśli opracowane są silne leki przeciwnowotworowe.  

2. Bariery immunologiczne (Immunological Barrier): Glejak mózgu jest typowym 'zimnym nowotworem (Cold Tumor)'. Wewnątrz nowotworu jest mało infiltrujących komórek T, a komórki nowotworowe wydzielają silne substancje immunosupresyjne (takie jak TGF-β), które unieszkodliwiają nawet infiltrujące komórki immunologiczne. W związku z tym inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych (takie jak inhibitory PD-1), które wykazały niezwykłe efekty w czerniaku czy raku płuc, poniosły katastrofalną porażkę w monoterapii glejaka mózgu.  

Badania zespołu profesora Ansdawana przedstawiają strategię, która jednocześnie omija i atakuje te dwie bariery, to znaczy innowacyjne podejście polegające na wprowadzeniu 'wzmocnionych komórek immunologicznych (Cell)' przez obejście zwane 'nosem (Nose)'.

Wysiłki ludzkości w pokonywaniu bariery krew-mózg (BBB) trwają od dziesięcioleci. Metoda polegająca na wstrzykiwaniu dużych dawek leków przeciwnowotworowych wywołuje toksyczność ogólnoustrojową (supresja szpiku kostnego, toksyczność wątroby), a metoda tymczasowego otwierania BBB za pomocą mannitolu wiąże się z ryzykiem obrzęku mózgu. Ostatnio próbuje się technologii lokalnego otwierania BBB za pomocą ultradźwięków, ale nadal wymaga to sprzętu i skomplikowanych procedur. Zespół Ansdawana zwrócił uwagę na podawanie do jamy nosowej (Intranasal delivery), które wykorzystuje jedyną anatomiczną drogę łączącą środowisko zewnętrzne z ośrodkowym układem nerwowym (CNS).

W górnej części jamy nosowej znajduje się nabłonek węchowy (Olfactory Epithelium), w którym znajdują się komórki nerwowe węchowe. Akson tych komórek nerwowych łączy się bezpośrednio z opuszkiem węchowym (Olfactory Bulb) mózgu przez drobne otwory w blaszce sitowej (Cribriform plate).

• Przestrzeń okołonerwowa (Perineural Space): Leki lub komórki mogą przemieszczać się wewnątrz komórek nerwowych (Intraneuronal), ale bardziej prawdopodobne jest, że przemieszczać się będą przez przestrzeń okołonerwową (Perineural space), która otacza pęczki nerwowe. Ta przestrzeń jest połączona z przestrzenią podpajęczynówkową (Subarachnoid space), w której płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF) krąży, co pozwala na wejście do płynu mózgowo-rdzeniowego bez przechodzenia przez barierę krew-mózg.  

• Prędkość: Transport wewnętrzny w neuronach jest powolnym procesem trwającym dni, podczas gdy transport komórkowy przez przestrzeń okołonerwową (Extracellular transport) działa jak autostrada, docierając do tkanki mózgowej w ciągu kilku minut.

Jeśli nerw węchowy łączy się z przednią częścią mózgu (w okolicy płata czołowego), to szeroko rozprzestrzeniony nerw trójdzielny (Trigeminal Nerve) łączy się z rdzeniem mózgu (Brainstem) i mostem (Pons). Badania profesora Ansdawana mają na celu wykorzystanie obu tych dróg, aby dostarczyć komórki immunologiczne nie tylko do przedniej części mózgu, ale także do głęboko położonych nowotworów. Zespół już przed wyborem tego projektu krajowego potwierdził możliwość w badaniach na zwierzętach. W badaniach wstępnych stwierdzono, że gdy leki immunologiczne, takie jak CAR-T (komórki T z chimerycznym receptorem antygenowym), podawano do jamy nosowej, komórki te skutecznie migrowały do obszaru nowotworu mózgu i wykazywały znaczący efekt przeciwnowotworowy. To nie jest tylko prosta dyfuzja leku, ale wynik wykorzystania zdolności 'homing' żywych komórek, które aktywnie poszukują nowotworu w odpowiedzi na sygnały chemokiny (Chemokine).

'Terapia komórkowa (Adoptive Cell Therapy, ACT)' polega na ekstrakcji komórek immunologicznych z ciała pacjenta, ich wzmocnieniu/zmodyfikowaniu, a następnie ponownym wstrzyknięciu. Zespół profesora Ansdawana używa wysoko inżynieryjnych komórek dostosowanych do cech glejaka mózgu, a nie prostych komórek immunologicznych. Ostatnio komórki CAR-T, które wykazały niezwykłe efekty w nowotworach krwi, mają receptory (CAR) zamontowane w komórkach T, które rozpoznają specyficzne białka na powierzchni komórek nowotworowych.

• Cel: W przypadku glejaka mózgu głównymi celami są EGFRvIII (mutant białka, który nie występuje w normalnych komórkach, a jedynie w glejaku) oraz IL13Rα2.  

• Zalety podawania do jamy nosowej: Komórki CAR-T podawane dożylnie mają problem z zatrzymywaniem się w płucach lub wątrobie (efekt pierwszego przejścia), ale w przypadku podawania do jamy nosowej mogą bezpośrednio dotrzeć do mózgu bez utraty ogólnoustrojowej, co pozwala na uzyskanie wysokiej skuteczności terapeutycznej przy mniejszych dawkach.

Profesor Ansdawan koncentruje się nie tylko na komórkach T, ale także na badaniach nad komórkami NK (naturalnymi komórkami zabójczymi) i komórkami T gamma-delta. Glejak mózgu potrafi ukrywać swoje białka docelowe (Antigen Loss), aby unikać ataków komórek CAR-T, podczas gdy komórki NK są komórkami odpornościowymi, które mogą atakować komórki nowotworowe, ignorując te mechanizmy unikania. Zespół buduje platformę, która pozwala na transport różnych 'broni', takich jak CAR-T, NK, komórki T gamma-delta, wzdłuż drogi nosowej, w zależności od cech pacjenta.

Jednym z najbardziej oryginalnych osiągnięć zespołu profesora Ansdawana jest terapia z użyciem genetycznie modyfikowanych komórek macierzystych. Zgodnie z badaniami opublikowanymi w 2025 roku w międzynarodowym czasopiśmie Biomedicine & Pharmacotherapy, zespół wprowadził gen interleukiny-12 (IL-12) do mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC), które mają doskonałą zdolność do znajdowania nowotworów (Tumor-tropism).  

1. Mechanizm: MSC podawane do jamy nosowej lub lokalnie penetrują głęboko w nowotwór.

2. Działanie: MSC wydzielają IL-12 wewnątrz nowotworu. IL-12 jest silnym cytokinem aktywującym układ odpornościowy, który budzi uśpione komórki NK i T w okolicy, aby zaatakować nowotwór.

3. Wyniki: Kiedy ta terapia była stosowana w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych PD-1, wykazała 50% wskaźnik całkowitej remisji (Complete Remission) w modelach mysich, a po zakończeniu terapii, nawet po ponownym wstrzyknięciu komórek nowotworowych, nie wystąpił nawrót, co potwierdziło efekt 'pamięci immunologicznej (Immunological Memory)'.

Badania zespołu profesora Ansdawana nie są izolowanym przypadkiem, lecz znajdują się na czołowej linii globalnej konkurencji w dziedzinie nowoczesnych technologii leczenia glejaka mózgu. W porównaniu z wiodącymi zespołami badawczymi w Stanach Zjednoczonych, podejście zespołu Szpitala Świętej Marii w Seulu zajmuje wyjątkową pozycję w zakresie połączenia 'nieinwazyjności' i 'inżynierii komórkowej'.

W 2025 roku zespół badawczy Uniwersytetu Pensylwanii ogłosił przełomowe wyniki kliniczne w Nature Medicine. U pacjentów z nawrotowym glejakiem mózgu zastosowano 'podwójne celowanie (Dual-Target) CAR-T', które jednocześnie atakowało EGFRvIII i IL13Rα2, co pozwoliło na zmniejszenie rozmiaru nowotworu.  

• Ograniczenia: Zespół Penn musiał wykonać operację, aby wprowadzić rurkę zwaną 'zbiornikiem Ommaya (Ommaya reservoir)' do komory mózgowej, co wymagało wiercenia w czaszce. To jest pewna metoda dostarczania, ale wymaga operacji, niesie ryzyko infekcji i powoduje duży ból u pacjenta.  

• Porównanie: Metoda podawania do jamy nosowej zespołu Ansdawana ma potencjał, aby stać się 'Game Changer', osiągając podobne efekty bez potrzeby chirurgii.

Zespół badawczy Uniwersytetu Waszyngtońskiego ogłosił w 2025 roku wyniki leczenia glejaka mózgu za pomocą nanocząsteczek 'sferycznych kwasów nukleinowych (Spherical Nucleic Acids)' podawanych do jamy nosowej w PNAS.  

• Podejście: Złote nanocząsteczki pokryto substancjami aktywującymi układ odpornościowy i podano do jamy nosowej, co aktywowało środowisko immunologiczne nowotworu mózgu.

• Porównanie: Metoda WashU koncentruje się na dostarczaniu 'leków (nanocząsteczek)', podczas gdy zespół Ansdawana dostarcza 'komórki (Cell)'. Komórki, w przeciwieństwie do leków, mogą samodzielnie się przemieszczać, namnażać i reagować na zmiany w nowotworze, co może być korzystniejsze w pokonywaniu złożonego mikrośrodowiska glejaka mózgu.

Badania prowadzone z wsparciem Ministerstwa Nauki i Technologii (30 milionów wonów przez 3 lata) koncentrują się na pozyskiwaniu konkretnych danych do zastosowań klinicznych, wykraczających poza podstawowe eksperymenty.

1. Mapowanie dróg (Mapping): Wykorzystując fluorescencyjnie oznaczone komórki immunologiczne, wizualnie określimy, które drogi komórki głównie wykorzystują podczas podawania do jamy nosowej, oraz w jakich obszarach mózgu gromadzą się.

2. Inżynieria komórkowa: Wprowadzimy technologię nadekspresji białek (np. receptora chemokiny CXCR4), które pomagają komórkom lepiej przylegać do błony śluzowej nerwów lub szybciej poruszać się w przestrzeni okołonerwowej. Ma to na celu maksymalizację efektywności transportu do mózgu, zapobiegając wydalaniu komórek przez katar lub kichanie.  

3. Ocena bezpieczeństwa i toksyczności: Sprawdzimy, czy komórki immunologiczne, które dotarły do mózgu, nie wywołują neurotoksyczności (Neurotoxicity) ani nadmiernych reakcji zapalnych, atakując normalne komórki mózgowe.

Profesor Ansdawan w wywiadzie stwierdził: "Jeśli to badanie zostanie ustalone, może rozwinąć się w 'uniwersalną platformę', która będzie mogła być stosowana nie tylko w leczeniu glejaka mózgu, ale także w innych chorobach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak nowotwory mózgu (Brain Metastasis), Alzheimer czy choroba Parkinsona. Technologia dostarczania 'komórek' do mózgu w sposób niechirurgiczny może być również zastosowana w regeneracji nerwów poprzez dostarczanie komórek macierzystych w przypadku chorób neurodegeneracyjnych.

Glejak mózgu był przez ostatnie dziesięciolecia grobem dla wielu nowych leków. Bariera krew-mózg i immunologiczne cechy 'zimnych nowotworów' osłabiły dotychczasowe strategie leczenia nowotworów. Jednak 'terapia komórkowa oparta na podawaniu do jamy nosowej' zespołu profesora Ansdawana z Szpitala Świętej Marii w Seulu jest oceniana jako innowacyjny przełom, który może przełamać ten impas.

Jeśli to badanie zakończy się sukcesem, otworzy się przyszłość, w której:

1. Poprawa jakości życia pacjentów: Pacjenci będą mogli otrzymywać terapię komórkami immunologicznymi w formie sprayu do nosa lub kropli, bez konieczności powtarzających się operacji lub hospitalizacji, co znacznie złagodzi ich cierpienie.

2. Zwiększenie efektywności leczenia: Można maksymalizować efekty terapeutyczne, bez ogólnoustrojowych skutków ubocznych związanych z podawaniem dożylnym, poprzez bezpośrednie atakowanie obszaru nowotworu mózgu wysokimi stężeniami komórek immunologicznych.

3. Zapobieganie nawrotom: Istnieje możliwość całkowitego zablokowania nawrotów, które są największym problemem glejaka mózgu, poprzez tworzenie pamięci immunologicznej.

Badania profesora Ansdawana to nie tylko rozwój nowych leków, ale także innowacja w 'drogach' dostarczania leków oraz projektowanie 'komórek' zoptymalizowanych do tych dróg. Trzyletni okres badań, który rozpocznie się w 2026 roku, będzie kluczowym momentem, w którym Korea może stać się 'pierwszym graczem' w dziedzinie neuroonkologii na świecie. Obecnie jesteśmy świadkami punktu zwrotnego w historii, w którym glejak mózgu, uważany za nieuleczalny, może stać się 'przewlekłą chorobą do zarządzania' lub 'chorobą, którą można wyleczyć'.