درمان دقیق گلیوبلاستوما از طریق انتقال سلول‌های ایمنی اکتسابی در بینی: پروتکل نوآورانه تیم پروفسور استیون آندرو در بیمارستان سنت ماری سئول

مغز انسان به طور بیولوژیکی پیچیده‌ترین و محافظت‌شده‌ترین ارگان است و به طرز پارادوکسی، به دلیل مکانیسم‌های حفاظتی‌اش، به عنوان "دژ تسخیر ناپذیر" شناخته می‌شود که درمان آن دشوار است. در این میان، گلیوبلاستوما (Glioblastoma, GBM) به عنوان کشنده‌ترین و ویرانگرترین تومور بدخیم در حوزه جراحی مغز و اعصاب طبقه‌بندی می‌شود. در تاریخ 2 فوریه 2026، تیم جراحی مغز و اعصاب پروفسور استیون آندرو در بیمارستان سنت ماری سئول به عنوان بخشی از پروژه "تحقیقات نوآورانه" وزارت علوم و فناوری انتخاب شد و تحقیقاتی را در زمینه "درمان سلول‌های ایمنی اکتسابی مبتنی بر تزریق بینی" آغاز کرد که چالشی جسورانه برای حل معضلات تاریخی درمان گلیوبلاستوما است.

گلیوبلاستوما شایع‌ترین تومور بدخیم اولیه مغز در بزرگسالان است و حدود 15% از کل تومورهای مغزی را تشکیل می‌دهد و در میان تومورهای بدخیم، حدود 45-50% را شامل می‌شود. در کشور ما، سالانه حدود 5 نفر در هر 100,000 نفر به این بیماری مبتلا می‌شوند و هر سال 600 تا 800 بیمار جدید تشخیص داده می‌شوند.  

• نرخ بقا بسیار پایین: حتی با اجرای فعال پروتکل درمانی استاندارد "ترکیب جراحی و رادیوتراپی با تموزولومید (Temozolomide)"، میانگین مدت بقا (مدت بقا کلی) بیماران تنها 12 تا 15 ماه است. نرخ بقا در 5 سال کمتر از 7 تا 10% است که نشان می‌دهد این نوع سرطان یکی از بدترین انواعی است که پزشکی مدرن نتوانسته است بر آن غلبه کند.  

• نرخ عود بالا: گلیوبلاستوما به دلیل الگوی رشد تهاجمی‌اش، حتی اگر تومور قابل مشاهده به طور کامل از طریق جراحی حذف شود، سلول‌های سرطانی میکروسکوپی که به بافت مغزی طبیعی اطراف نفوذ کرده‌اند، باقی می‌مانند و بیش از 90% بیماران دچار عود می‌شوند. پس از عود، درمان استاندارد مناسبی وجود ندارد و مدت بقا به چند ماه کاهش می‌یابد.  

دلایل شکست درمان گلیوبلاستوما به دو مانع بزرگ برمی‌گردد.

1. مانع فیزیکی (مانع خون و مغز، BBB): سلول‌های اندوتلیالی عروق مغزی به وسیله اتصالات محکم (Tight Junction) به هم متصل شده‌اند و بیش از 98% مواد موجود در خون را مسدود می‌کنند. بیشتر داروها با وزن مولکولی بالای 400 دالتون (Da) نمی‌توانند از این مانع عبور کنند و به ویژه مولکول‌های بزرگ مانند داروهای آنتی‌بادی یا سلول‌های ایمنی، در صورت تزریق وریدی، نرخ رسیدن به بافت مغز کمتر از 0.1% است. این موضوع باعث ایجاد مشکل "شکست در تحویل" می‌شود، حتی اگر داروهای ضدسرطان قوی توسعه یابند، نمی‌توانند به مغز منتقل شوند.  

2. مانع ایمنی (مانع ایمنی‌شناختی): گلیوبلاستوما به عنوان یک "تومور سرد" شناخته می‌شود. نفوذ سلول‌های T به داخل تومور کم است و سلول‌های توموری مواد ایمنی سرکوب‌کننده قوی (مانند TGF-β) ترشح می‌کنند که حتی سلول‌های ایمنی نفوذ کرده را نیز بی‌اثر می‌کند. به همین دلیل، داروهای مهارکننده ایمنی (مانند PD-1) که در ملانوما یا سرطان ریه اثرات معجزه‌آسا نشان داده‌اند، در درمان گلیوبلاستوما به شدت شکست خورده‌اند.  

تحقیقات تیم پروفسور استیون آندرو استراتژی‌ای را ارائه می‌دهد که به طور همزمان این دو مانع را دور می‌زند و به آن‌ها حمله می‌کند، یعنی یک رویکرد نوآورانه برای تزریق "سلول‌های ایمنی تقویت‌شده" از طریق "بینی (Nose)".

تلاش‌های بشریت برای غلبه بر مانع خون و مغز (BBB) ده‌ها سال است که ادامه دارد. روش‌های تزریق دوز بالا داروهای ضدسرطان باعث ایجاد سموم عمومی (سرکوب مغز استخوان، سموم کبدی) شده‌اند و استفاده از مانیتول (Mannitol) برای باز کردن موقت BBB خطر ادم مغزی را به همراه دارد. اخیراً، تکنیک‌هایی برای باز کردن موضعی BBB با استفاده از اولتراسوند آزمایش شده‌اند، اما هنوز نیاز به تجهیزات و مراحل پیچیده دارند. تزریق بینی (Intranasal delivery) که تیم پروفسور استیون آندرو به آن توجه کرده، از تنها مسیر آناتومیکی بدن که محیط خارجی و سیستم عصبی مرکزی (CNS) را به طور مستقیم متصل می‌کند، استفاده می‌کند.

در اپیتلیوم بویایی (Olfactory Epithelium) در قسمت بالای بینی، سلول‌های عصبی بویایی در معرض قرار دارند. آکسون (Axon) این سلول‌های عصبی از طریق سوراخ‌های ریز در صفحه غربالی (Cribriform plate) به طور مستقیم به بویایی مغز (Olfactory Bulb) متصل می‌شود.

• فضای پیرامون عصبی (Perineural Space): دارو یا سلول می‌تواند به داخل سلول‌های عصبی (Intraneuronal) منتقل شود، اما احتمال بیشتری دارد که از طریق فضای پیرامون عصبی (Perineural space) که عصب را احاطه کرده است، منتقل شود. این فضا با فضای زیر عنکبوتی (Subarachnoid space) که مایع مغزی نخاعی (CSF) در آن جریان دارد، متصل است و عبور از اینجا به معنای ورود به مایع مغزی نخاعی بدون عبور از مانع خون و مغز است.  

• سرعت: حمل و نقل داخلی عصبی فرآیندی کند است که چند روز طول می‌کشد، در حالی که حمل و نقل خارج از سلولی (Extracellular transport) از طریق فضای پیرامون عصبی می‌تواند در عرض چند ده دقیقه به بافت مغز برسد.

اگر عصب بویایی به قسمت جلویی مغز (نزدیک به لوب پیشانی) متصل شود، عصب سه‌گانه (Trigeminal Nerve) که به طور گسترده در تمام غشای بینی توزیع شده است، به قسمت مرکزی مغز یعنی ساقه مغز (Brainstem) و پل مغزی (Pons) متصل می‌شود. تحقیقات پروفسور استیون آندرو هدف دارد که از هر دو مسیر استفاده کند تا سلول‌های ایمنی را به تومورهایی که در قسمت‌های عمیق مغز قرار دارند، منتقل کند. تیم تحقیقاتی پیش از انتخاب این پروژه ملی، امکان‌سنجی را از طریق آزمایش‌های حیوانی تأیید کرده بود. در تحقیقات پیشین، زمانی که داروهای درمانی سلول‌های ایمنی مانند CAR-T (سلول‌های T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک) از طریق بینی تزریق شدند، مشخص شد که این سلول‌ها به طور مؤثر به ناحیه تومور مغزی مهاجرت (Migration) کرده و اثرات ضد توموری معناداری نشان می‌دهند. این نتیجه به این دلیل ممکن است که تنها داروها پخش نمی‌شوند، بلکه سلول‌های زنده با استفاده از سیگنال‌های شیمی‌کاین (Chemokine) به طور فعال تومور را پیدا می‌کنند و از این قابلیت "هومینگ (Homing)" استفاده می‌کنند.

"درمان سلول‌های ایمنی اکتسابی (Adoptive Cell Therapy, ACT)" روشی است که در آن سلول‌های ایمنی از بدن بیمار استخراج و تقویت/تغییر داده شده و دوباره تزریق می‌شوند. تیم پروفسور استیون آندرو از سلول‌های مهندسی شده به طور خاص برای ویژگی‌های گلیوبلاستوما استفاده می‌کند، نه فقط سلول‌های ایمنی ساده. اخیراً، سلول‌های CAR-T که در سرطان‌های خونی اثرات معجزه‌آسا نشان داده‌اند، گیرنده‌ای (CAR) را که پروتئین‌های خاص سطح سلول‌های سرطانی را شناسایی می‌کند، به سلول‌های T متصل کرده‌اند.

• هدف: در مورد گلیوبلاستوما، EGFRvIII (پروتئین جهش‌یافته‌ای که در سلول‌های طبیعی وجود ندارد و فقط در گلیوبلاستوما وجود دارد) یا IL13Rα2 اهداف اصلی هستند.  

• مزایای تزریق بینی: سلول‌های CAR-T که به صورت وریدی تزریق می‌شوند، با مشکل حبس در ریه یا کبد (اثر عبور اول) مواجه هستند، اما در تزریق بینی می‌توانند بدون از دست دادن عمومی به مغز برسند و بنابراین می‌توان انتظار داشت که با دوز کمتری اثر درمانی بالایی داشته باشند.

پروفسور استیون آندرو علاوه بر سلول‌های T، بر روی سلول‌های NK (سلول‌های کشنده طبیعی) و سلول‌های T گاما دلتا نیز تمرکز کرده است. گلیوبلاستوما می‌تواند پروتئین‌های هدف خود را پنهان کند (Antigen Loss) و از حمله سلول‌های CAR-T فرار کند، در حالی که سلول‌های NK می‌توانند این مکانیسم‌های فرار را نادیده گرفته و به سلول‌های سرطانی حمله کنند. تیم تحقیقاتی در حال ساخت پلتفرمی است که می‌تواند انواع "سلاح‌ها" مانند CAR-T، NK و سلول‌های T گاما دلتا را بر اساس ویژگی‌های بیمار از طریق مسیر بینی منتقل کند.

یکی از دستاوردهای منحصر به فرد تیم پروفسور استیون آندرو استفاده از سلول‌های بنیادی مهندسی ژنتیک شده در درمان است. بر اساس تحقیقی که در سال 2025 در نشریه بین‌المللی Biomedicine & Pharmacotherapy منتشر شد، تیم تحقیقاتی ژن اینترلوکین-12 (IL-12) را به سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSC) که توانایی بالایی در یافتن تومور دارند، اضافه کرده است.  

1. مکانیسم: MSC که به صورت بینی یا موضعی تزریق می‌شوند، به عمق تومور نفوذ می‌کنند.

2. عملکرد: MSC در داخل تومور IL-12 را ترشح می‌کند. IL-12 یک سیتوکین با فعالیت ایمنی قوی است که سلول‌های NK و T خوابیده در اطراف را بیدار کرده و به تومور حمله می‌کند.

3. نتیجه: زمانی که این روش با داروهای مهارکننده ایمنی PD-1 ترکیب شد، در مدل‌های موش، نرخ 50% بهبودی کامل (Complete Remission) را نشان داد و حتی پس از پایان درمان، با تزریق دوباره سلول‌های سرطانی، اثر "یادآوری ایمنی (Immunological Memory)" را نیز اثبات کرد.

تحقیقات تیم پروفسور استیون آندرو یک تلاش ایزوله نیست، بلکه در خط مقدم رقابت جهانی برای تکنولوژی‌های درمانی نسل بعدی گلیوبلاستوما قرار دارد. در مقایسه با تیم‌های تحقیقاتی اصلی در ایالات متحده، رویکرد تیم بیمارستان سنت ماری سئول در ترکیب "غیر تهاجمی" و "مهندسی سلولی" موقعیت منحصر به فردی دارد.

در سال 2025، محققان دانشگاه پنسیلوانیا نتایج بالینی انقلابی را در نشریه Nature Medicine منتشر کردند. آن‌ها با تزریق "CAR-T" دوگانه که به طور همزمان به EGFRvIII و IL13Rα2 حمله می‌کند، موفق به کاهش اندازه تومور در بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما عودکننده شدند.  

• محدودیت‌ها: تیم پن برای ارسال سلول‌ها به مغز، سوراخی در جمجمه ایجاد کرده و لوله‌ای به نام "مخزن اومایا (Ommaya reservoir)" را وارد کرده و به طور مستقیم به بطن مغز تزریق کردند. این روش یک روش مطمئن است، اما نیاز به جراحی دارد و خطر عفونت را به همراه دارد و به بیمار درد زیادی می‌زند.  

• مقایسه: روش تزریق بینی تیم پروفسور استیون آندرو پتانسیل تبدیل شدن به "تغییر دهنده بازی (Game Changer)" را دارد که می‌تواند بدون نیاز به جراحی مشابه اثرات مشابهی را ایجاد کند.

تیم تحقیقاتی دانشگاه واشنگتن در سال 2025 در نشریه PNAS نتایج درمان گلیوبلاستوما با تزریق نانوذرات "اسفری (Spherical Nucleic Acids)" از طریق بینی را منتشر کرد.  

• رویکرد: نانوذرات طلا با مواد فعال ایمنی پوشش داده شده و از طریق بینی تزریق شدند تا محیط ایمنی تومور مغزی را فعال کنند.

• مقایسه: روش WashU بر روی تحویل "دارو (نانوذرات)" تمرکز دارد، در حالی که تیم پروفسور استیون "سلول (Cell)" را تحویل می‌دهد. سلول‌ها برخلاف داروها می‌توانند به طور خودکار حرکت کنند، تکثیر شوند و به تغییرات تومور پاسخ دهند و بنابراین ممکن است در غلبه بر میکرو محیط پیچیده گلیوبلاستوما مزیت بیشتری داشته باشند.

این تحقیق که با حمایت وزارت علوم و فناوری (300 میلیون وون به مدت 3 سال) انجام می‌شود، بر روی جمع‌آوری داده‌های مشخص برای کاربرد بالینی تمرکز دارد.

1. نقشه‌برداری مسیر (Mapping): با استفاده از سلول‌های ایمنی نشاندار شده با فلورسانس، مشخص می‌شود که در هنگام تزریق بینی، سلول‌ها بیشتر از کدام مسیر بین عصب بویایی و عصب سه‌گانه استفاده می‌کنند و در کدام ناحیه مغز چه مقدار تجمع می‌کنند.  

2. مهندسی سلولی: تکنیک‌هایی برای بیش‌بیان پروتئین‌هایی که به سلول‌های ایمنی کمک می‌کنند تا به غشای عصبی بچسبند یا سریع‌تر در فضای پیرامون عصبی حرکت کنند، به کار گرفته می‌شود. این کار به منظور جلوگیری از خروج سلول‌ها به دلیل آبریزش بینی یا عطسه و به حداکثر رساندن کارایی حرکت به سمت مغز است.  

3. ارزیابی ایمنی و سمیت: بررسی می‌شود که آیا سلول‌های ایمنی که به مغز رسیده‌اند، به سلول‌های طبیعی مغز حمله می‌کنند و باعث ایجاد سمیت عصبی (Neurotoxicity) یا واکنش‌های التهابی بیش از حد می‌شوند یا خیر.

پروفسور استیون آندرو در مصاحبه‌ای گفت: "اگر این تحقیق به ثمر برسد، می‌تواند به عنوان یک "پلتفرم عمومی" برای درمان گلیوبلاستوما و همچنین سایر بیماری‌های سیستم عصبی مرکزی مانند سرطان مغزی متاستاتیک، آلزایمر و بیماری پارکینسون توسعه یابد. زیرا تکنولوژی ارسال "سلول" به مغز به صورت غیرجراحی می‌تواند در انتقال سلول‌های بنیادی برای بازسازی اعصاب در بیماری‌های مغزی دژنراتیو نیز به کار رود.

گلیوبلاستوما در طی چند دهه گذشته قبرستان بسیاری از داروهای جدید بوده است. مانع خون و مغز و ویژگی‌های ایمنی تومور سرد، استراتژی‌های ضدسرطان موجود را بی‌اثر کرده‌اند. اما "درمان سلول‌های ایمنی اکتسابی مبتنی بر تزریق بینی" تیم پروفسور استیون آندرو به عنوان یک راه‌حل نوآورانه برای غلبه بر این بن‌بست ارزیابی می‌شود.

اگر این تحقیق با موفقیت انجام شود، آینده‌ای به شرح زیر گشوده خواهد شد.

1. بهبود کیفیت زندگی بیماران: بدون نیاز به جراحی‌های مکرر یا بستری شدن، بیماران می‌توانند در مطب از طریق اسپری بینی یا قطره‌ای درمان سلول‌های ایمنی دریافت کنند و درد آن‌ها به طرز چشمگیری کاهش یابد.

2. افزایش کارایی درمان: با هدف قرار دادن سلول‌های ایمنی با غلظت بالا در ناحیه تومور مغزی بدون عوارض جانبی عمومی که در تزریق وریدی رخ می‌دهد، می‌توان اثر درمانی را به حداکثر رساند.

3. پیشگیری از عود: با ایجاد یادآوری ایمنی، احتمال جلوگیری از عود که بزرگ‌ترین مشکل گلیوبلاستوما است، فراهم می‌شود.

تحقیقات پروفسور استیون آندرو تنها به توسعه داروهای جدید محدود نمی‌شود، بلکه به نوآوری در "مسیر" تحویل دارو و طراحی "سلول" بهینه‌شده برای آن مسیر می‌پردازد. دوره تحقیقاتی سه ساله که از سال 2026 آغاز می‌شود، نقطه عطفی مهم برای کره جنوبی خواهد بود تا به عنوان "اولین حرکت‌کننده" در زمینه نوروانکولوژی جهانی شناخته شود. ما اکنون شاهد نقطه عطف تاریخی هستیم که گلیوبلاستوما که به عنوان یک بیماری غیرقابل درمان شناخته می‌شد، به "بیماری مزمن قابل مدیریت" یا "بیماری قابل درمان" تبدیل می‌شود.