Trattamento preciso del glioblastoma attraverso la somministrazione intranasale di cellule immunitarie adottive: il protocollo innovativo del team del professor Anstevan dell'ospedale di Seoul St. Mary's

Il cervello umano è l'organo biologicamente più protetto e, paradossalmente, rimane la 'fortezza inespugnabile' più difficile da trattare a causa di questo meccanismo di protezione. Tra questi, il glioblastoma (Glioblastoma, GBM) è classificato come il tumore maligno più letale e distruttivo nel campo della neurochirurgia. Il 2 febbraio 2026, il team del professor Anstevan della neurochirurgia dell'ospedale di Seoul St. Mary's, selezionato per il progetto 'Ricerca emergente - Ricerca pionieristica' del Ministero della Scienza e della Tecnologia, ha intrapreso una sfida audace per risolvere il problema storico del trattamento del glioblastoma con la ricerca sulla 'terapia cellulare immunitaria adottiva basata sulla somministrazione intranasale'.

Il glioblastoma è il tumore cerebrale maligno primario più comune negli adulti, rappresentando circa il 15% di tutti i tumori cerebrali e circa il 45-50% dei tumori maligni. In Corea del Sud, si verifica in media circa 5 persone ogni 100.000 abitanti all'anno, con 600-800 nuovi pazienti diagnosticati ogni anno.  

• Estremamente bassa sopravvivenza: Anche se si applica attivamente il trattamento standard attuale, la 'terapia combinata di temozolomide (Temozolomide) e radioterapia post-operatoria (Protocollo Stupp)', la durata media di sopravvivenza dei pazienti (Sopravvivenza Globale Mediana) è di soli 12-15 mesi. La sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 7-10%, il che suggerisce che è uno dei tumori più gravi che la medicina moderna non è riuscita a conquistare.  

• Alta recidiva: Il glioblastoma mostra un modello di crescita invasivo, quindi anche se si rimuove chirurgicamente il tumore visibile, rimangono cellule tumorali microscopiche penetrate nei tessuti cerebrali normali circostanti, con oltre il 90% dei pazienti che sperimentano recidive. Dopo la recidiva, non ci sono trattamenti standard adeguati e la durata di vita si accorcia a pochi mesi.  

Le ragioni per cui il trattamento del glioblastoma continua a fallire sono principalmente due enormi barriere.

1. Barriera fisica (Blood-Brain Barrier, BBB): Le cellule endoteliali dei vasi cerebrali sono collegate da giunzioni strette (Tight Junction) che bloccano oltre il 98% delle sostanze nel sangue. La maggior parte dei farmaci con un peso molecolare superiore a 400 dalton (Da) non riesce a superare questa barriera, e in particolare le molecole di grandi dimensioni come gli anticorpi o le cellule immunitarie hanno una percentuale di raggiungimento del tessuto cerebrale inferiore allo 0,1% quando somministrate per via sistemica (iniezione endovenosa). Questo causa il problema della 'mancata consegna', rendendo impossibile la somministrazione di potenti farmaci antitumorali nel cervello.  

2. Barriera immunologica (Immunological Barrier): Il glioblastoma è un tipico 'tumore freddo (Cold Tumor)'. C'è poca infiltrazione di cellule T all'interno del tumore, e le cellule tumorali secernono potenti sostanze immunosoppressive (come TGF-β) che neutralizzano anche le cellule immunitarie infiltrate. Di conseguenza, gli inibitori dei checkpoint immunitari (come gli inibitori PD-1) che hanno mostrato effetti miracolosi nel melanoma o nel cancro ai polmoni hanno subito un fallimento devastante nel trattamento del glioblastoma.  

La ricerca del professor Anstevan propone una strategia innovativa che aggira e colpisce simultaneamente queste due barriere, ovvero l'inserimento di cellule immunitarie 'potenziate' attraverso un bypass chiamato 'naso (Nose)'.

Gli sforzi dell'umanità per superare la barriera emato-encefalica (BBB) sono in corso da decenni. L'approccio di somministrare alte dosi di farmaci antitumorali ha causato tossicità sistemica (soppressione del midollo osseo, tossicità epatica), mentre l'uso del mannitolo per aprire temporaneamente la BBB comportava il rischio di edema cerebrale. Recentemente, sono state tentate tecnologie per aprire localmente la BBB utilizzando ultrasuoni, ma richiedono ancora attrezzature e procedure complesse. La somministrazione intranasale, su cui si è concentrato il team del professor Anstevan, utilizza l'unico passaggio anatomico del corpo che collega direttamente l'ambiente esterno al sistema nervoso centrale (CNS).

L'epitelio olfattivo nella parte superiore del naso (Olfactory Epithelium) ha cellule nervose olfattive esposte. Gli assoni di queste cellule nervose si collegano direttamente al bulbo olfattivo (Olfactory Bulb) del cervello attraverso piccole aperture nella lamina cribrosa (Cribriform plate).

• Spazio perineurale (Perineural Space): I farmaci o le cellule possono muoversi all'interno delle cellule nervose (Intraneuronal), ma è più probabile che si muovano attraverso lo spazio perineurale che circonda i fasci nervosi. Questo spazio è in continuità con lo spazio subaracnoideo (Subarachnoid space) in cui scorre il liquido cerebrospinale (CSF), e attraversandolo, possono entrare nel liquido cerebrospinale senza passare attraverso la barriera emato-encefalica.  

• Velocità: Il trasporto all'interno dei nervi è un processo lento che richiede giorni, mentre il trasporto extracellulare attraverso lo spazio perineurale funge da autostrada che può raggiungere il tessuto cerebrale in pochi minuti.

Se il nervo olfattivo si collega alla parte anteriore del cervello (vicino al lobo frontale), il nervo trigemino (Trigeminal Nerve), ampiamente distribuito in tutta la mucosa nasale, si collega al tronco encefalico (Brainstem) e alla pons. La ricerca del professor Anstevan mira a utilizzare entrambi questi percorsi per consegnare cellule immunitarie non solo alla parte anteriore del cervello, ma anche ai tumori situati in profondità. Prima della selezione di questo progetto nazionale, il team di ricerca aveva già verificato la possibilità attraverso esperimenti su animali. In studi precedenti, quando le cellule immunitarie come le CAR-T (cellule T con recettore chimerico) sono state somministrate per via intranasale, è stato confermato che queste cellule migrano efficacemente verso le aree tumorali cerebrali e mostrano effetti antitumorali significativi. Questo è stato possibile perché non si tratta semplicemente di una diffusione del farmaco, ma le cellule vive utilizzano la loro capacità di 'homing' per cercare attivamente il tumore seguendo i segnali di chemokine.

La 'terapia cellulare adottiva (Adoptive Cell Therapy, ACT)' è un metodo di trattamento che estrae cellule immunitarie dal corpo del paziente, le potenzia/modifica e poi le reinietta. Il team del professor Anstevan utilizza cellule altamente ingegnerizzate, non semplici cellule immunitarie, adattate alle caratteristiche del glioblastoma. Le cellule CAR-T, che hanno mostrato effetti miracolosi nei tumori ematologici, sono cellule T dotate di recettori (CAR) che riconoscono specifiche proteine sulla superficie delle cellule tumorali.

• Target: Nel caso del glioblastoma, EGFRvIII (una proteina mutata che non è presente nelle cellule normali ma solo nel glioblastoma) e IL13Rα2 sono i principali bersagli.  

• Vantaggi della somministrazione intranasale: Le cellule CAR-T somministrate per via endovenosa possono rimanere intrappolate nei polmoni o nel fegato (effetto di primo passaggio), mentre la somministrazione intranasale consente di raggiungere direttamente il cervello senza questa perdita sistemica, permettendo di ottenere un'elevata efficacia terapeutica anche con dosi ridotte.

Il professor Anstevan ha anche concentrato la sua ricerca sulle cellule NK (cellule natural killer) e sulle cellule T gamma-delta. Il glioblastoma può nascondere le proprie proteine bersaglio (perdita di antigeni) per sfuggire all'attacco delle cellule CAR-T, ma le cellule NK sono cellule immunitarie innate che possono attaccare le cellule tumorali ignorando questi meccanismi di evasione. Il team di ricerca sta costruendo una piattaforma in grado di somministrare vari 'armamenti' come CAR-T, NK e cellule T gamma-delta attraverso il percorso intranasale, a seconda delle caratteristiche del paziente.

Uno dei risultati più originali del team del professor Anstevan è il metodo di trattamento che utilizza cellule staminali geneticamente modificate. Secondo uno studio pubblicato nel 2025 sulla rivista internazionale Biomedicine & Pharmacotherapy, il team ha dotato le cellule staminali mesenchimali (MSC), che hanno un'eccellente capacità di cercare i tumori (tumor-tropism), del gene interleuchina-12 (IL-12).  

1. Meccanismo: Le MSC somministrate per via intranasale o locale penetrano profondamente nel tumore.

2. Funzione: Le MSC secernono IL-12 all'interno del tumore. L'IL-12 è una citochina immunoattivante potente che risveglia le cellule NK e T dormienti circostanti per attaccare il tumore.

3. Risultati: Quando questo trattamento è stato combinato con inibitori dei checkpoint immunitari PD-1, ha mostrato un tasso di remissione completa (Complete Remission) del 50% nei modelli murini, dimostrando anche un effetto di 'memoria immunologica (Immunological Memory)' che impedisce la recidiva anche dopo la reiniezione delle cellule tumorali.

La ricerca del professor Anstevan non è un tentativo isolato, ma si trova in prima linea nella competizione globale per le tecnologie di trattamento del glioblastoma di nuova generazione. Rispetto ai principali team di ricerca negli Stati Uniti, l'approccio del team dell'ospedale di Seoul St. Mary's occupa una posizione unica in quanto combina 'non invasività' e 'ingegneria cellulare'.

Nel 2025, il team di ricerca dell'Università della Pennsylvania ha pubblicato risultati clinici rivoluzionari su Nature Medicine. Hanno somministrato un 'CAR-T a doppio bersaglio (Dual-Target)' che colpisce simultaneamente EGFRvIII e IL13Rα2 a pazienti con glioblastoma ricorrente, riuscendo a ridurre le dimensioni del tumore.  

• Limitazioni: Il team Penn ha perforato il cranio per inviare le cellule al cervello, inserendo un tubo chiamato 'serbatoio Ommaya (Ommaya reservoir)' per iniettarle direttamente nel ventricolo cerebrale. Questo è un metodo di consegna sicuro, ma richiede un intervento chirurgico, comporta rischi di infezione e causa grande sofferenza ai pazienti.  

• Confronto: Il metodo di somministrazione intranasale del team Anstevan ha il potenziale di essere un 'Game Changer' in grado di ottenere effetti simili senza la necessità di interventi chirurgici.

Il team di ricerca dell'Università di Washington ha pubblicato nel 2025 su PNAS i risultati del trattamento del glioblastoma somministrando nanoparticelle chiamate 'acidi nucleici sferici (Spherical Nucleic Acids)' per via intranasale.  

• Approccio: Le nanoparticelle d'oro sono state rivestite con sostanze immunoattivanti e somministrate per via intranasale, attivando l'ambiente immunitario del tumore cerebrale.

• Confronto: Il metodo di WashU si concentra sulla somministrazione di 'farmaci (nanoparticelle)', mentre il team Anstevan si concentra sulla somministrazione di 'cellule'. Le cellule, a differenza dei farmaci, possono muoversi autonomamente, proliferare e rispondere ai cambiamenti del tumore, rendendole più vantaggiose per superare il complesso microambiente del glioblastoma.

Questa ricerca, sostenuta dal Ministero della Scienza e della Tecnologia (300 milioni di won per 3 anni), si concentra sull'ottenimento di dati concreti per l'applicazione clinica oltre gli esperimenti di base.

1. Mappatura dei percorsi (Mapping): Utilizzando cellule immunitarie marcate con fluorescenza, si chiarirà visivamente quale percorso le cellule utilizzano principalmente tra il nervo olfattivo e il nervo trigemino durante la somministrazione intranasale e quanto si accumulano in diverse aree del cervello.  

2. Ingegneria cellulare: Si integrerà una tecnologia per sovraesprimere proteine sulla superficie delle cellule immunitarie che aiutano ad aderire bene alla mucosa nervosa o a muoversi più rapidamente nello spazio perineurale. Questo è per prevenire l'espulsione delle cellule a causa di raffreddore o starnuti e massimizzare l'efficienza del movimento verso il cervello.  

3. Valutazione di sicurezza e tossicità: Si verificherà se le cellule immunitarie che raggiungono il cervello causano neurotossicità (attacco alle cellule cerebrali normali) o reazioni infiammatorie eccessive.

Il professor Anstevan ha dichiarato in un'intervista: "Se questa ricerca sarà stabilita, potrebbe evolversi in una 'piattaforma universale' applicabile non solo al glioblastoma, ma anche ad altre malattie del sistema nervoso centrale come il cancro metastatico cerebrale, l'Alzheimer e il Parkinson." La tecnologia di invio di 'cellule' non chirurgicamente nel cervello potrebbe essere applicata anche per trasmettere cellule staminali per rigenerare i nervi nelle malattie neurodegenerative.

Il glioblastoma è stata la tomba di innumerevoli nuovi farmaci negli ultimi decenni. La barriera emato-encefalica, una fortezza inespugnabile, e le caratteristiche immunologiche di tumore freddo hanno neutralizzato le strategie antitumorali esistenti. Tuttavia, la 'terapia cellulare immunitaria adottiva basata sulla somministrazione intranasale' del team del professor Anstevan dell'ospedale di Seoul St. Mary's è considerata una svolta innovativa per superare questo stallo.

Se questa ricerca avrà successo, si aprirà un futuro come il seguente.

1. Miglioramento della qualità della vita dei pazienti: I pazienti potranno ricevere trattamenti con cellule immunitarie in forma di spray nasale o gocce ambulatoriali, riducendo drasticamente la loro sofferenza senza necessità di interventi chirurgici ripetuti o ricoveri.

2. Aumento dell'efficacia terapeutica: Si potrà massimizzare l'efficacia del trattamento colpendo direttamente l'area del tumore cerebrale con alte concentrazioni di cellule immunitarie, senza gli effetti collaterali sistemici che si verificano con la somministrazione endovenosa.

3. Prevenzione delle recidive: Si apre la possibilità di bloccare alla radice la recidiva, il problema principale del glioblastoma, attraverso la formazione di memoria immunologica.

La ricerca del professor Anstevan non si limita a sviluppare nuovi farmaci, ma rappresenta un approccio integrato che innova i 'percorsi' di somministrazione dei farmaci e progetta 'cellule' ottimizzate per tali percorsi. Il periodo di ricerca di 3 anni che inizierà nel 2026 sarà un importante punto di svolta per la Corea per diventare un 'First Mover' nel campo della neuro-oncologia globale. Stiamo ora assistendo a un punto di svolta nella storia in cui il glioblastoma, considerato una malattia incurabile, si trasforma in una 'malattia cronica gestibile' o 'malattia curabile'.