Tratamiento preciso del glioblastoma a través de la entrega intranasal de células inmunitarias adoptivas: Protocolo innovador del equipo del profesor An Steban del Hospital St. Mary de Seúl

El cerebro humano es el órgano biológicamente más protegido y, paradójicamente, debido a su mecanismo de protección, sigue siendo la 'fortaleza inexpugnable' más difícil de tratar. Entre ellos, el glioblastoma (Glioblastoma, GBM) se clasifica como el tumor maligno más letal y destructivo en el campo de la neurocirugía. El 2 de febrero de 2026, el equipo del profesor An Steban de neurocirugía del Hospital St. Mary de la Universidad Católica de Seúl fue seleccionado para el proyecto de 'Investigación de Nuevos Investigadores - Investigación Pionera' del Ministerio de Ciencia y Tecnología de Corea, comenzando la investigación sobre 'terapia celular adoptiva basada en la administración intranasal', un audaz desafío para resolver el histórico problema del tratamiento del glioblastoma.

El glioblastoma es el tumor cerebral maligno primario más común en adultos, representando aproximadamente el 15% de todos los tumores cerebrales y alrededor del 45-50% de los tumores malignos. En Corea, se presenta aproximadamente 5 casos por cada 100,000 personas al año, con entre 600 y 800 nuevos pacientes diagnosticados cada año.  

• Tasa de supervivencia extremadamente baja: A pesar de la implementación activa del tratamiento estándar actual, que es la 'quimioterapia y radioterapia combinadas con temozolomida (Stupp Protocol)', la supervivencia media de los pacientes es de solo 12 a 15 meses. La tasa de supervivencia a 5 años es inferior al 7-10%, lo que sugiere que es uno de los peores tipos de cáncer que la medicina moderna no ha logrado conquistar.  

• Alta tasa de recurrencia: Debido a su patrón de crecimiento invasivo, incluso si se elimina quirúrgicamente el tumor visible, las células cancerosas microscópicas que han invadido el tejido cerebral normal circundante permanecen, lo que resulta en que más del 90% de los pacientes experimentan recurrencia. Después de la recurrencia, no hay un tratamiento estándar adecuado, y la supervivencia se reduce a unos pocos meses.  

Las razones por las que el tratamiento del glioblastoma ha fracasado repetidamente se deben a dos enormes barreras.

1. Barrera física (Blood-Brain Barrier, BBB): Las células endoteliales de los vasos cerebrales están unidas por uniones estrechas (Tight Junction) que bloquean más del 98% de las sustancias en la sangre. La mayoría de los medicamentos con un peso molecular superior a 400 dalton (Da) no pueden atravesar esta barrera, y especialmente los grandes moléculas como los anticuerpos o las células inmunitarias tienen una tasa de llegada al tejido cerebral de menos del 0.1% cuando se administran sistémicamente (por vía intravenosa). Esto provoca el problema de 'fallo en la entrega', donde incluso si se desarrollan potentes medicamentos contra el cáncer, no se pueden entregar al cerebro.  

2. Barrera inmunológica (Immunological Barrier): El glioblastoma es un típico 'tumor frío (Cold Tumor)'. Hay poca infiltración de células T en el interior del tumor, y las células tumorales secretan potentes sustancias inmunosupresoras (como TGF-β) que desactivan incluso las células inmunitarias que han penetrado. Como resultado, los inhibidores de puntos de control inmunológico (como los inhibidores de PD-1) que han mostrado efectos milagrosos en melanoma o cáncer de pulmón han fracasado estrepitosamente en el tratamiento del glioblastoma.  

El estudio del equipo del profesor An Steban presenta una estrategia innovadora que elude y ataca simultáneamente estas dos barreras, es decir, una vía alternativa a través de la 'nariz (Nose)' para introducir células inmunitarias 'mejoradas (Cell)'.

Los esfuerzos de la humanidad para superar la barrera hematoencefálica (BBB) han continuado durante décadas. La administración de altas dosis de medicamentos contra el cáncer ha provocado toxicidad sistémica (supresión de la médula ósea, toxicidad hepática), y el uso de manitol para abrir temporalmente la BBB conlleva el riesgo de edema cerebral. Recientemente, se han intentado tecnologías que utilizan ultrasonido para abrir localmente la BBB, pero aún requieren equipos y procedimientos complejos. La administración intranasal, que el equipo del profesor An Steban ha destacado, utiliza el único pasaje anatómico del cuerpo que conecta directamente el medio ambiente externo con el sistema nervioso central (CNS).

El epitelio olfativo en la parte superior de la cavidad nasal tiene neuronas olfativas expuestas. El axón de estas neuronas se conecta directamente al bulbo olfativo del cerebro a través de pequeños agujeros en la placa cribiforme.

• Espacio perineural (Perineural Space): Los medicamentos o células pueden moverse dentro de las neuronas (Intraneuronal), pero es más probable que se muevan a través del espacio perineural que rodea el haz nervioso. Este espacio está conectado al espacio subaracnoideo (Subarachnoid space) donde fluye el líquido cefalorraquídeo (CSF), y al pasar por aquí, pueden entrar en el líquido cefalorraquídeo sin atravesar la barrera hematoencefálica.  

• Velocidad: El transporte interno de neuronas es un proceso lento que puede tardar días, mientras que el transporte extracelular a través del espacio perineural puede actuar como una autopista que llega al tejido cerebral en minutos.

Si el nervio olfativo se conecta a la parte frontal del cerebro (cerca del lóbulo frontal), el nervio trigémino, que está ampliamente distribuido por toda la mucosa nasal, se conecta a la parte central del cerebro, que es el tronco encefálico (Brainstem) y la protuberancia (Pons). La investigación del profesor An Steban tiene como objetivo utilizar ambos caminos para entregar células inmunitarias no solo a la parte frontal del cerebro, sino también a tumores ubicados en áreas más profundas. El equipo de investigación ya había verificado la posibilidad a través de experimentos en animales antes de la selección de este proyecto nacional. En estudios previos, se confirmó que cuando se administran terapias celulares inmunitarias como CAR-T (células T con receptor de antígeno quimérico) por vía intranasal, estas células migran de manera efectiva hacia el área del tumor cerebral y muestran un efecto antitumoral significativo. Esto es posible porque no solo se difunden los medicamentos, sino que las células vivas utilizan su capacidad de 'homing' para buscar activamente el tumor siguiendo señales de quimiocinas (Chemokine).

La 'terapia celular adoptiva (Adoptive Cell Therapy, ACT)' es un método de tratamiento que extrae células inmunitarias del cuerpo del paciente, las refuerza/modifica y luego las reinfunde. El equipo del profesor An Steban utiliza células altamente ingenierizadas que se adaptan a las características del glioblastoma, en lugar de células inmunitarias simples. Las células CAR-T, que han mostrado efectos milagrosos en cánceres hematológicos, son células T equipadas con receptores (CAR) que reconocen proteínas específicas en la superficie de las células cancerosas.

• Objetivo: En el caso del glioblastoma, EGFRvIII (una proteína mutante que no está presente en células normales y solo existe en glioblastoma) o IL13Rα2 son los principales objetivos.  

• Ventajas de la administración intranasal: Las células CAR-T administradas por vía intravenosa enfrentan el problema de quedar atrapadas en los pulmones o el hígado (efecto de primer paso), pero al administrarse por vía intranasal, pueden dirigirse directamente al cerebro sin esta pérdida sistémica, lo que permite esperar un alto efecto terapéutico con dosis más bajas.

El profesor An Steban también ha estado enfocado en la investigación de células NK (células asesinas naturales) y células T gamma-delta. El glioblastoma puede ocultar sus proteínas objetivo (Pérdida de Antígeno) para evadir el ataque de las células CAR-T, pero las células NK son células inmunitarias innatas que pueden atacar las células cancerosas ignorando estos mecanismos de evasión. El equipo de investigación está construyendo una plataforma que puede cargar diversos 'armas' como CAR-T, NK y células T gamma-delta a través de la vía intranasal, dependiendo de las características del paciente.

Uno de los logros más originales del equipo del profesor An Steban es el tratamiento utilizando 'células madre genéticamente modificadas'. Según un estudio publicado en 2025 en la revista internacional Biomedicine & Pharmacotherapy, el equipo de investigación incorporó el gen interleucina-12 (IL-12) en células madre mesenquimatosas (MSC) que tienen una excelente capacidad de encontrar tumores (Tumor-tropism).  

1. Mecanismo: Las MSC administradas por vía intranasal o local penetran profundamente en el tumor.

2. Acción: Las MSC secretan IL-12 dentro del tumor. IL-12 es una citoquina inmunoactiva potente que despierta a las células NK y T latentes en los alrededores para atacar el tumor.

3. Resultados: Cuando se combinó este tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunológicos PD-1, se observó una tasa de remisión completa (Complete Remission) del 50% en modelos de ratón, y se demostró un efecto de 'memoria inmunológica (Immunological Memory)' que evita la recurrencia incluso después de reinocular células cancerosas tras finalizar el tratamiento.

La investigación del equipo del profesor An Steban no es un intento aislado, sino que se encuentra en la vanguardia de la competencia global por tecnologías de tratamiento de glioblastoma de próxima generación. En comparación con los principales equipos de investigación de Estados Unidos, el enfoque del equipo del Hospital St. Mary de Seúl ocupa una posición única en términos de la combinación de 'no invasividad' y 'ingeniería celular'.

En 2025, el equipo de investigación de la Universidad de Pensilvania publicó resultados clínicos revolucionarios en Nature Medicine. Administraron un 'CAR-T de doble objetivo (Dual-Target)' que ataca simultáneamente EGFRvIII e IL13Rα2 a pacientes con glioblastoma recurrente, logrando reducir el tamaño del tumor.  

• Limitaciones: El equipo de Penn perforó el cráneo para enviar células al cerebro e insertó un tubo llamado 'reservorio Ommaya (Ommaya reservoir)' para inyectar directamente en el ventrículo. Este es un método de entrega seguro, pero requiere cirugía, con riesgo de infección y causa un gran sufrimiento al paciente.  

• Comparación: El método de administración intranasal del equipo de An Steban tiene el potencial de ser un 'Game Changer' que puede lograr efectos similares sin necesidad de cirugía.

El equipo de investigación de la Universidad de Washington anunció en 2025 en PNAS que trataron el glioblastoma administrando nanopartículas llamadas 'ácidos nucleicos esféricos (Spherical Nucleic Acids)' por vía intranasal.  

• Enfoque: Se recubrieron nanopartículas de oro con sustancias inmunoactivas y se administraron por vía intranasal, activando el entorno inmunológico del tumor cerebral.

• Comparación: El enfoque de WashU se centró en la entrega de 'fármacos (nanopartículas)', mientras que el equipo de An Steban entrega 'células (Cell)'. Las células, a diferencia de los fármacos, pueden moverse por sí solas, proliferar y responder a los cambios en el tumor, lo que puede ser más ventajoso para superar el complejo microambiente del glioblastoma.

Esta investigación, apoyada por el Ministerio de Ciencia y Tecnología (300 millones de wones durante 3 años), se centra en obtener datos concretos para la aplicación clínica más allá de los experimentos básicos.

1. Mapeo de rutas (Mapping): Utilizando células inmunitarias marcadas con fluorescencia, se identificará visualmente qué ruta utilizan principalmente las células durante la administración intranasal, ya sea a través del nervio olfativo o el nervio trigémino, y en qué parte del cerebro se acumulan.  

2. Ingeniería celular: Se incorporará tecnología para sobreexpresar proteínas en la superficie de las células inmunitarias que ayuden a adherirse mejor a la mucosa nerviosa o a moverse más rápido a través del espacio perineural (por ejemplo, receptor de quimiocinas CXCR4). Esto es para evitar que las células sean expulsadas por el goteo nasal o los estornudos y maximizar la eficiencia del movimiento hacia el cerebro.  

3. Evaluación de seguridad y toxicidad: Se verificará que las células inmunitarias que llegan al cerebro no causen neurotoxicidad (Neurotoxicity) al atacar células cerebrales normales o desencadenar reacciones inflamatorias excesivas.

El profesor An Steban declaró en una entrevista: "Si esta investigación se establece, podría desarrollarse en una 'plataforma universal' aplicable no solo al glioblastoma, sino también a otras enfermedades del sistema nervioso central como el cáncer cerebral metastásico, Alzheimer y Parkinson. La tecnología de enviar 'células' al cerebro de manera no quirúrgica, en lugar de medicamentos, también podría aplicarse para entregar células madre y regenerar nervios en enfermedades cerebrales degenerativas.

El glioblastoma ha sido la tumba de innumerables nuevos medicamentos durante las últimas décadas. La fortaleza de la barrera hematoencefálica y las características inmunológicas de los tumores fríos han anulado las estrategias de tratamiento contra el cáncer existentes. Sin embargo, la 'terapia celular adoptiva basada en la administración intranasal' del equipo del profesor An Steban del Hospital St. Mary de Seúl se considera un innovador punto de inflexión para superar este estancamiento.

Si esta investigación se lleva a cabo con éxito, se abrirá un futuro como el siguiente.

1. Mejora de la calidad de vida del paciente: Sin necesidad de repetidas cirugías o hospitalizaciones, los pacientes podrán recibir tratamiento con células inmunitarias en forma de aerosol nasal o gotas ambulatorias, lo que reducirá drásticamente su sufrimiento.

2. Aumento de la eficiencia del tratamiento: Al atacar directamente el área del tumor cerebral con altas concentraciones de células inmunitarias sin los efectos secundarios sistémicos que ocurren con la administración intravenosa, se puede maximizar el efecto terapéutico.

3. Prevención de recurrencias: Se abre la posibilidad de bloquear de raíz la recurrencia, que es el mayor problema del glioblastoma, a través de la formación de memoria inmunológica.

La investigación del profesor An Steban no se trata simplemente de desarrollar nuevos medicamentos, sino de innovar la 'ruta' de entrega de medicamentos y diseñar 'células' optimizadas para esa ruta. El período de investigación de 3 años que comenzará en 2026 será un punto de inflexión importante para que Corea dé un salto como 'First Mover' en el campo de la neuro-oncología mundial. Ahora estamos presenciando el punto de inflexión histórico en el que el glioblastoma, que se consideraba una enfermedad incurable, se convierte en una 'enfermedad crónica manejable' o 'una enfermedad curable'.